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肺がんはがん死の主な原因です。一線の治療を超えて、特に扁平上皮癌(SCC)のために、治療オプションはほとんど利用できません。ここでは、30のヒトSCCのホスホリピドームを調査しましたが、それらは、一致した正常組織と比較して、より長いアシル鎖を持つリン脂質を常に(症例の96.7%で)含むことを発見しました。この特性は、組織切片でのin situ 2DイメージングMSを使用して、腫瘍および肺SCCのL-IKKαKA/Kaマウスモデルの腫瘍および正常な肺組織のリン脂質分析を使用して確認されました。ヒトとマウスの両方で、癌組織のアシル鎖長の増加は、アシル鎖エロンガーゼ(ELOVLS)の発現の有意な変化を伴いました。SCC細胞株の選択的遺伝子ノックダウンによる差次的に発現したELOVLの機能的スクリーニングと、それに続くリン脂質脂質が、癌細胞のアシル鎖伸長の原因となる主な伸長酵素としてELOVL6が明らかになりました。興味深いことに、ELOVL6の阻害は、in vitroでの複数のSCC細胞株のコロニー形成を大幅に減少させ、マウスモデルのin vivoで異種移植片としての成長を大幅に減衰させました。これらの発見は、これまでに発見された肺SCCの最も一般的な特性の1つとしてアシル鎖の伸長を特定し、ELOVL6を癌介入の新しい潜在標的として特定しています。
肺がんはがん死の主な原因です。一線の治療を超えて、特に扁平上皮癌(SCC)のために、治療オプションはほとんど利用できません。ここでは、30のヒトSCCのホスホリピドームを調査しましたが、それらは、一致した正常組織と比較して、より長いアシル鎖を持つリン脂質を常に(症例の96.7%で)含むことを発見しました。この特性は、組織切片でのin situ 2DイメージングMSを使用して、腫瘍および肺SCCのL-IKKαKA/Kaマウスモデルの腫瘍および正常な肺組織のリン脂質分析を使用して確認されました。ヒトとマウスの両方で、癌組織のアシル鎖長の増加は、アシル鎖エロンガーゼ(ELOVLS)の発現の有意な変化を伴いました。SCC細胞株の選択的遺伝子ノックダウンによる差次的に発現したELOVLの機能的スクリーニングと、それに続くリン脂質脂質が、癌細胞のアシル鎖伸長の原因となる主な伸長酵素としてELOVL6が明らかになりました。興味深いことに、ELOVL6の阻害は、in vitroでの複数のSCC細胞株のコロニー形成を大幅に減少させ、マウスモデルのin vivoで異種移植片としての成長を大幅に減衰させました。これらの発見は、これまでに発見された肺SCCの最も一般的な特性の1つとしてアシル鎖の伸長を特定し、ELOVL6を癌介入の新しい潜在標的として特定しています。
Lung cancer is the leading cause of cancer death. Beyond first line treatment, few therapeutic options are available, particularly for squamous cell carcinoma (SCC). Here, we have explored the phospholipidomes of 30 human SCCs and found that they almost invariably (in 96.7% of cases) contain phospholipids with longer acyl chains compared to matched normal tissues. This trait was confirmed using in situ 2D-imaging MS on tissue sections and by phospholipidomics of tumor and normal lung tissue of the L-IkkαKA/KA mouse model of lung SCC. In both human and mouse, the increase in acyl chain length in cancer tissue was accompanied by significant changes in the expression of acyl chain elongases (ELOVLs). Functional screening of differentially expressed ELOVLs by selective gene knockdown in SCC cell lines followed by phospholipidomics revealed ELOVL6 as the main elongation enzyme responsible for acyl chain elongation in cancer cells. Interestingly, inhibition of ELOVL6 drastically reduced colony formation of multiple SCC cell lines in vitro and significantly attenuated their growth as xenografts in vivo in mouse models. These findings identify acyl chain elongation as one of the most common traits of lung SCC discovered so far and pinpoint ELOVL6 as a novel potential target for cancer intervention.
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