ヤヌスキナーゼ阻害は、マウスの癌および心筋梗塞媒介ダイアフラム筋力低下を予防する

呼吸機能障害は重病患者で一般的であり、呼吸不全や死亡率の増加を含む有害な臨床転帰につながる可能性があります。通常、吸気筋肉の収縮を通じて呼吸を維持する呼吸筋は、重症疾患中に弱くなり、最近の研究では、呼吸筋の衰弱が全身性炎症に関連していることが示唆されています。ここでは、重症疾患の2つの異なる実験モデルにおける横隔膜の衰弱における炎症性JAK1/3シグナル伝達経路の病態生理学的役割を調査します。最初の実験では、マウスはPBSまたはC26がん細胞の皮下注射を受け、JAK1/3阻害剤R548の有無にかかわらず26日間配合されたCHOWを与えました。横隔膜特異的な力は、標準的なチャウを受けている腫瘍を含むマウスで大幅に減少しました。しかし、JAK1/3阻害剤による治療により、ダイアフラムの衰弱が完全に防止されました。横隔膜の断面積は、腫瘍を含むマウスで約25％減少しましたが、R548で治療された腫瘍を含む動物の健康なマウスに類似していました。2番目の研究では、マウスは偽手術または冠動脈結紮を受け、心筋梗塞（MI）につながり、R548またはビヒクル1時間の手術後、1日1回3日間治療されました。ダイアフラム特異的な力は、偽手術/車両、偽手術/R548、およびMI/R548グループの間で同等でしたが、MI/ビヒクルグループでは大幅に減少しました。酸化的損傷と活性化されたカスパーゼ-3のマーカーは、筋肉の収縮性を低下させるために以前に特定されたメカニズムは、横隔膜抽出物では上昇しませんでした。これらの実験は、マウスの癌およびMI媒介ダイアフラムの衰弱におけるJAK1/3シグナル伝達を巻き込み、さらなる調査のための説得力のあるケースを提供します。

Respiratory dysfunction is prevalent in critically ill patients and can lead to adverse clinical outcomes, including respiratory failure and increased mortality. Respiratory muscles, which normally sustain respiration through inspiratory muscle contractions, become weakened during critical illness, and recent studies suggest that respiratory muscle weakness is related to systemic inflammation. Here, we investigate the pathophysiological role of the inflammatory JAK1/3 signaling pathway in diaphragm weakness in two distinct experimental models of critical illness. In the first experiment, mice received subcutaneous injections of PBS or C26 cancer cells and were fed chow formulated with or without the JAK1/3 inhibitor R548 for 26 days. Diaphragm specific force was significantly reduced in tumor-bearing mice receiving standard chow; however, treatment with the JAK1/3 inhibitor completely prevented diaphragm weakness. Diaphragm cross-sectional area was diminished by ∼25% in tumor-bearing mice but was similar to healthy mice in tumor-bearing animals treated with R548. In the second study, mice received sham surgery or coronary artery ligation, leading to myocardial infarction (MI), and were treated with R548 or vehicle 1 h postsurgery, and once daily for 3 days. Diaphragm specific force was comparable between sham surgery/vehicle, sham surgery/R548 and MI/R548 groups, but significantly decreased in the MI/vehicle group. Markers of oxidative damage and activated caspase-3, mechanisms previously identified to reduce muscle contractility, were not elevated in diaphragm extracts. These experiments implicate JAK1/3 signaling in cancer- and MI-mediated diaphragm weakness in mice, and provide a compelling case for further investigation.