O-芳香族 N,N-二置換カルバメートおよびチオカルバメートに基づく新規コリンエステラーゼ阻害剤

カルバモイル部分の存在に基づいて、20 種類のサリチルアニリド N,N-二置換 (チオ) カルバメートについて、アセチルコリンエステラーゼ (AChE) およびブチリルコリンエステラーゼ (BChE) を阻害する能力についてエルマン法を使用して調査しました。O-芳香族 (チオ) カルバメートは、両方のコリンエステラーゼに対して弱いから中程度の阻害を示し、IC50 値は 1.60 ～ 311.0 μM の範囲内でした。BChE の IC50 値は、AChE で得られた値よりもほとんど低かった。4 つの誘導体は BChE に対して異なる選択性を示しました。すべての（チオ）カルバメートはリバスチグミンよりも強力な AChE 阻害をもたらし、そのうち 5 つは既存の薬剤であるリバスチグミンとガランタミンの両方よりも効果的に BChE を阻害しました。一般に、5-クロロ-2-ヒドロキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ベンズアミド、2-ヒドロキシ-N-フェニルベンズアミド、およびN-メチル-N-フェニルカルバメート誘導体は、より強力な阻害をもたらしました。O-{4-クロロ-2-[(4-クロロフェニル)カルバモイル]フェニル}ジメチルカルバモチオエートが最も効果的な AChE 阻害剤 (IC50 = 38.98 μM) として同定されましたが、2-(フェニルカルバモイル)フェニル ジフェニルカルバメートは BChE に対して最も低い IC50 値 (1.60 μM) を示しました。分子ドッキング研究の結果は、カルバメート化合物、特に芳香族部分のかなりの部分を有する N,N-ジフェニル置換された代表的な化合物が、両酵素の周辺アニオン部位で多くの相互作用を示す非共有結合性阻害剤として機能する可能性があることを示唆しています。HepG2 細胞に対する軽度の細胞毒性と、その結果として計算された満足のいく選択性指数により、いくつかの誘導体がさらなる最適化に適していることがわかります。

Based on the presence of carbamoyl moiety, twenty salicylanilide N,N-disubstituted (thio)carbamates were investigated using Ellman's method for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE). O-Aromatic (thio)carbamates exhibited weak to moderate inhibition of both cholinesterases with IC50 values within the range of 1.60 to 311.0 µM. IC50 values for BChE were mostly lower than those obtained for AChE; four derivatives showed distinct selectivity for BChE. All of the (thio)carbamates produced a stronger inhibition of AChE than rivastigmine, and five of them inhibited BChE more effectively than both established drugs rivastigmine and galantamine. In general, 5-chloro-2-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]benzamide, 2-hydroxy-N-phenylbenzamide as well as N-methyl-N-phenyl carbamate derivatives led to the more potent inhibition. O-{4-Chloro-2-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]phenyl} dimethylcarbamothioate was identified as the most effective AChE inhibitor (IC50 = 38.98 µM), while 2-(phenylcarbamoyl)phenyl diphenylcarbamate produced the lowest IC50 value for BChE (1.60 µM). Results from molecular docking studies suggest that carbamate compounds, especially N,N-diphenyl substituted representatives with considerable portion of aromatic moieties may work as non-covalent inhibitors displaying many interactions at peripheral anionic sites of both enzymes. Mild cytotoxicity for HepG2 cells and consequent satisfactory calculated selectivity indexes qualify several derivatives for further optimization.