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肺がんの治療標的としてのGPNMB/OAの潜在的な適用は、腫瘍組織に脱落するGPNMB/OAエクトドメイン（ECD）タンパク質の影響をより深く理解する必要があります。したがって、この研究では、3つの非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株を使用して肺がんの進行への影響を評価しながら、GPNMB/OAの発現とそのECDタンパク質の脱落の程度を特徴づけました：A549、SK-MES-1、Calu-6。NSCLC細胞でのGPNMB/OA発現とGPNMB/OA ECDタンパク質脱落の程度との間に、直接的な相関（R2 = 0.89）が観察されました。一方、がん細胞におけるGPNMB/OAのsiRNAを介したノックダウンは、細胞外マトリックス材料に対するGPNMB/OA ECDタンパク質の脱落、移動、浸潤、接着を有意に減少させました。また、組換えGPNMB/OAタンパク質（ROA）を伴う癌細胞（低GPNMB/OAを発現する）の外因性治療は、細胞の浸潤と移動を著しく促進しましたが、ROAの効果は選択的RGDペプチドを含めることによって無効になりました。アチミス系（Nu/Nu）マウスを含むCalu-6のさらなる研究は、ROAによる腫瘍内補給が、少数のアポトーシス細胞と結合した多数の増殖細胞（Ki67染色）によって特徴付けられるように、in vivo腫瘍の成長を効果的に促進することを示しました。まとめると、我々の結果は、肺がんの進行にGPNMB/OA ECDタンパク質脱落の関連性を強調しています。したがって、肺がん細胞でのGPNMB/OA発現を抑制し、GPNMB/OA ECDタンパク質の脱落を無効にする戦略は、肺がん治療法で考慮する価値があります。
肺がんの治療標的としてのGPNMB/OAの潜在的な適用は、腫瘍組織に脱落するGPNMB/OAエクトドメイン（ECD）タンパク質の影響をより深く理解する必要があります。したがって、この研究では、3つの非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株を使用して肺がんの進行への影響を評価しながら、GPNMB/OAの発現とそのECDタンパク質の脱落の程度を特徴づけました：A549、SK-MES-1、Calu-6。NSCLC細胞でのGPNMB/OA発現とGPNMB/OA ECDタンパク質脱落の程度との間に、直接的な相関（R2 = 0.89）が観察されました。一方、がん細胞におけるGPNMB/OAのsiRNAを介したノックダウンは、細胞外マトリックス材料に対するGPNMB/OA ECDタンパク質の脱落、移動、浸潤、接着を有意に減少させました。また、組換えGPNMB/OAタンパク質（ROA）を伴う癌細胞（低GPNMB/OAを発現する）の外因性治療は、細胞の浸潤と移動を著しく促進しましたが、ROAの効果は選択的RGDペプチドを含めることによって無効になりました。アチミス系（Nu/Nu）マウスを含むCalu-6のさらなる研究は、ROAによる腫瘍内補給が、少数のアポトーシス細胞と結合した多数の増殖細胞（Ki67染色）によって特徴付けられるように、in vivo腫瘍の成長を効果的に促進することを示しました。まとめると、我々の結果は、肺がんの進行にGPNMB/OA ECDタンパク質脱落の関連性を強調しています。したがって、肺がん細胞でのGPNMB/OA発現を抑制し、GPNMB/OA ECDタンパク質の脱落を無効にする戦略は、肺がん治療法で考慮する価値があります。
The potential application of GPNMB/OA as a therapeutic target for lung cancer will require a greater understanding of the impact of GPNMB/OA ectodomain (ECD) protein shedding into tumor tissues. Thus, in this work we characterized GPNMB/OA expression and extent of shedding of its ECD protein while evaluating the impact on lung cancer progression using three non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines: A549, SK-MES-1 and calu-6. We observed a direct correlation (R2 = 0.89) between GPNMB/OA expression on NSCLC cells and the extent of GPNMB/OA ECD protein shedding. Meanwhile, siRNA-mediated knockdown of GPNMB/OA in cancer cells significantly reduced GPNMB/OA ECD protein shedding, migration, invasion and adhesion to extracellular matrix materials. Also, exogenous treatment of cancer cells (expressing low GPNMB/OA) with recombinant GPNMB/OA protein (rOA) significantly facilitated cell invasion and migration, but the effects of rOA was negated by inclusion of a selective RGD peptide. Further studies in athymic (nu/nu) mice-bearing calu-6 showed that intratumoral supplementation with rOA effectively facilitated in vivo tumor growth as characterized by a high number of proliferating cells (Ki67 staining) coupled with a low number of apoptotic cells. Taken together, our results accentuate the relevance of GPNMB/OA ECD protein shedding to progression of lung cancer. Thus, strategies that suppress GPNMB/OA expression on lung cancer cells as well as negate shedding of GPNMB/OA ECD protein are worthy of consideration in lung cancer therapeutics.
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