細胞骨格リンカータンパク質ジストニンは、末端のオリゴデンドロサイトの分化またはCNS髄鞘形成にとって重要ではありません

オリゴデンドロサイトの分化と中枢神経系の髄鞘形成には、オリゴデンドロサイト細胞骨格の大規模な再編成が必要です。特定のアクチンおよびチューブリンを組織化する因子の喪失は、オリゴデンドロサイトの形態学的および/または分子分化の障害につながり、その後の髄鞘形成の喪失をもたらす可能性があります。ディストニンは、アクチン結合ドメインとチューブリン結合ドメインの両方を伴う細胞骨格リンカータンパク質です。このタンパク質の機能の喪失は、ヒトの遺伝性感覚自律神経障害VIとマウスの筋肉筋筋筋と呼ばれる感覚神経障害をもたらします。この病気は、重度の運動失調、ジストニック筋肉を呈し、最終的には寿命の早い段階で致命的です。ディストニンのニューロンのアイソフォームの喪失は、主に感覚ニューロン変性につながりますが、本質的なシュワン細胞の分化異常により末梢骨髄が損なわれることも示されています。しかし、乏突起伸筋におけるこの細胞骨格リンカーの役割は不明のままです。私たちは、オリゴデンドロサイトの分化と中心骨髄へのニューロンジストニンの喪失の影響を判断しようとしました。これに対処するために、原発性オリゴデンドロサイトは、Dystonia musculorum、DSTDT-27Jの重度のモデルから分離され、形態学的および分子分化能力を評価しました。野生型同腹仔のオリゴデンドロサイトと比較して、DSTDT-27Jオリゴデンドロサイトの分化に欠陥を識別することはできませんでした。また、DSTDT-27Jと野生型のオリゴデンドロサイトの間で生存率を比較し、有意な差は明らかになりませんでした。最近開発された移動アッセイを使用して、原発性オリゴデンドロサイト前駆細胞の運動性の能力をさらに分析し、DSTDT-27Jオリゴデンドロサイト前駆細胞が正常に移動できることを発見しました。最後に、オリゴデンドロサイトのin vivo分析は、表現型段階視神経、大脳皮質および脊髄で行われました。DSTDT-27J視神経の髄皮軸軸とg-ratiosの密度は正常であり、大脳皮質と脊髄の両方でミエリン塩基性タンパク質発現も同様でした。これらのデータを合わせて、シュワン細胞とは異なり、オリゴデンドロサイトには、分化と髄鞘形成のためのニューロンディストニンの本質的な要件がないことが示唆されています。

Oligodendrocyte differentiation and central nervous system myelination require massive reorganization of the oligodendrocyte cytoskeleton. Loss of specific actin- and tubulin-organizing factors can lead to impaired morphological and/or molecular differentiation of oligodendrocytes, resulting in a subsequent loss of myelination. Dystonin is a cytoskeletal linker protein with both actin- and tubulin-binding domains. Loss of function of this protein results in a sensory neuropathy called Hereditary Sensory Autonomic Neuropathy VI in humans and dystonia musculorum in mice. This disease presents with severe ataxia, dystonic muscle and is ultimately fatal early in life. While loss of the neuronal isoforms of dystonin primarily leads to sensory neuron degeneration, it has also been shown that peripheral myelination is compromised due to intrinsic Schwann cell differentiation abnormalities. The role of this cytoskeletal linker in oligodendrocytes, however, remains unclear. We sought to determine the effects of the loss of neuronal dystonin on oligodendrocyte differentiation and central myelination. To address this, primary oligodendrocytes were isolated from a severe model of dystonia musculorum, Dstdt-27J, and assessed for morphological and molecular differentiation capacity. No defects could be discerned in the differentiation of Dstdt-27J oligodendrocytes relative to oligodendrocytes from wild-type littermates. Survival was also compared between Dstdt-27J and wild-type oligodendrocytes, revealing no significant difference. Using a recently developed migration assay, we further analysed the ability of primary oligodendrocyte progenitor cell motility, and found that Dstdt-27J oligodendrocyte progenitor cells were able to migrate normally. Finally, in vivo analysis of oligodendrocyte myelination was done in phenotype-stage optic nerve, cerebral cortex and spinal cord. The density of myelinated axons and g-ratios of Dstdt-27J optic nerves was normal, as was myelin basic protein expression in both cerebral cortex and spinal cord. Together these data suggest that, unlike Schwann cells, oligodendrocytes do not have an intrinsic requirement for neuronal dystonin for differentiation and myelination.