新規選択的URAT1阻害剤UR-10102のより強い尿路尿症効果は、房状のカプチン猿の血漿尿酸をベンツブロマロンよりも大幅に低下させました

尿酸耐性療法は痛風の治療には不可欠ですが、利用可能な薬物は血清尿酸レベルを十分に制御しません。尿症のベンズブロマロンとプロベネシドは、腎尿酸輸送体1（URAT1）として知られる尿酸再吸収輸送体を阻害し、したがって血清尿酸レベルを低下させますが、尿酸の分泌の原因となる他の輸送体を阻害します。より効果的に。新規の強力で選択的なURAT1阻害剤であるUR-1102を特定し、その有効性をin vitroおよびin vivoでベンズブロマロンと比較しました。ヒト胚性腎臓（HEK）293細胞では、URAT1、有機陰イオン輸送体1（OAT1）、およびOAT3を過剰発現している293細胞では、ベンズブロマロンは同様にすべてのトランスポーターを阻害しましたが、UR-102はURAT1をベンズブロマロンと同等に阻害しましたが、OAT1とOAT3はかなり緩和されました。3-30 mg/kgまたは3-100 mg/kgのベンズブロマロンのUR-10102は、尿路酵素の活性が高い尿型の尿路レベルを引き起こす房状のカプチンザルまで、3〜100 mg/kgのベンズブロマロンを1日1回経口投与しました。ベンズブロマロンの同じ投与量と比較すると、UR-10102はより優れた薬物動態プロファイルを示し、尿酸の分数排泄を増加させ、血漿尿酸をより効果的に減少させました。さらに、UR-1102の最大有効性はベンズブロマロンの2倍であり、URAT1の選択的阻害が効果的であることを示唆しています。さらに、UR-102は、ベンズブロマロンによって誘導される肝毒性を引き起こすメカニズムのin vitroのポテンシャルが低いことを示しました。これらの結果は、UR-10102がサルのOAT1およびOAT3よりもURAT1を選択的に阻害することにより強い尿症効果を達成し、痛風または高尿症患者の新しい治療オプションである可能性があることを示しています。

Urate-lowering therapy is indispensable for the treatment of gout, but available drugs do not control serum urate levels tightly enough. Although the uricosurics benzbromarone and probenecid inhibit a urate reabsorption transporter known as renal urate transporter 1 (URAT1) and thus lower serum urate levels, they also inhibit other transporters responsible for secretion of urate into urine, which suggests that inhibiting URAT1 selectively would lower serum urate more effectively. We identified a novel potent and selective URAT1 inhibitor, UR-1102, and compared its efficacy with benzbromarone in vitro and in vivo. In human embryonic kidney (HEK)293 cells overexpressing URAT1, organic anion transporter 1 (OAT1), and OAT3, benzbromarone inhibited all transporters similarly, whereas UR-1102 inhibited URAT1 comparably to benzbromarone but inhibited OAT1 and OAT3 quite modestly. UR-1102 at 3-30 mg/kg or benzbromarone at 3-100 mg/kg was administered orally once a day for 3 consecutive days to tufted capuchin monkeys, whose low uricase activity causes a high plasma urate level. When compared with the same dosage of benzbromarone, UR-1102 showed a better pharmacokinetic profile, increased the fractional excretion of urinary uric acid, and reduced plasma uric acid more effectively. Moreover, the maximum efficacy of UR-1102 was twice that of benzbromarone, suggesting that selective inhibition of URAT1 is effective. Additionally UR-1102 showed lower in vitro potential for mechanisms causing the hepatotoxicity induced by benzbromarone. These results indicate that UR-1102 achieves strong uricosuric effects by selectively inhibiting URAT1 over OAT1 and OAT3 in monkeys, and could be a novel therapeutic option for patients with gout or hyperuricemia.