ウルソール酸は、ヒト膵臓癌の成長を阻害し、炎症性微小環境の抑制を通じて、オルソピックマウスモデルにおけるゲムシタビンの抗腫瘍潜在性を高めます

ヒト膵臓癌における化学療法抵抗性の発生は、この癌患者の生存率が低い理由の1つです。複数の遺伝子産物は化学療法抵抗性と関連しているため、膵臓癌細胞を膵臓癌の治療に使用する標準薬である膵臓癌細胞をゲムシタビンに感作する尿酸酸（UA）の能力を調査しました。これらの調査は、ASPC-1、MIA PACA-2、およびPANC-28細胞と、PANC-28細胞を所属するヌードマウスで行われました。in vitroでは、UAは増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、NF-κBの活性化を抑制し、その調節増殖性、転移性、血管新生タンパク質を抑制しました。UA（20μM）は、ゲムシタビン（200 nM）誘発アポトーシスを促進し、NF-κB調節タンパク質の発現を抑制しました。ヌードマウスモデルでは、UA（250 mg/kg）の経口投与は腫瘍の成長を抑制し、ゲムシタビン（25 mg/kg）の効果を高めました。さらに、UAとゲムシタビンの組み合わせは、癌細胞の転移を肝臓や脾臓などの遠隔臓器に抑制しました。免疫組織化学分析により、増殖のバイオマーカー（KI-67）および微小血管密度（CD31）がUAとゲムシタビンの組み合わせによって抑制されることが示されました。UAは、NF-κBおよびSTAT3の活性化と、腫瘍組織のこれらの炎症性転写因子によって調節された腫瘍形成タンパク質の発現を阻害しました。さらに、2つの薬剤の組み合わせにより、腫瘍組織内の腫瘍形成と密接に関連するmiR-29aの発現が減少しました。UAは、動物の血清および腫瘍組織で生体利用可能であることがわかりました。これらの結果は、UAが増殖、浸潤、血管新生、および転移に関連する炎症バイオマーカーを抑制することにより、ヒト膵臓腫瘍の成長を阻害し、それらをゲムシタビンに感作できることを示唆しています。

The development of chemoresistance in human pancreatic cancer is one reason for the poor survival rate for patients with this cancer. Because multiple gene products are linked with chemoresistance, we investigated the ability of ursolic acid (UA) to sensitize pancreatic cancer cells to gemcitabine, a standard drug used for the treatment of pancreatic cancer. These investigations were done in AsPC-1, MIA PaCa-2, and Panc-28 cells and in nude mice orthotopically implanted with Panc-28 cells. In vitro, UA inhibited proliferation, induced apoptosis, suppressed NF-κB activation and its regulated proliferative, metastatic, and angiogenic proteins. UA (20 μM) also enhanced gemcitabine (200 nM)-induced apoptosis and suppressed the expression of NF-κB-regulated proteins. In the nude mouse model, oral administration of UA (250 mg/kg) suppressed tumor growth and enhanced the effect of gemcitabine (25 mg/kg). Furthermore, the combination of UA and gemcitabine suppressed the metastasis of cancer cells to distant organs such as liver and spleen. Immunohistochemical analysis showed that biomarkers of proliferation (Ki-67) and microvessel density (CD31) were suppressed by the combination of UA and gemcitabine. UA inhibited the activation of NF-κB and STAT3 and the expression of tumorigenic proteins regulated by these inflammatory transcription factors in tumor tissue. Furthermore, the combination of two agents decreased the expression of miR-29a, closely linked with tumorigenesis, in the tumor tissue. UA was found to be bioavailable in animal serum and tumor tissue. These results suggest that UA can inhibit the growth of human pancreatic tumors and sensitize them to gemcitabine by suppressing inflammatory biomarkers linked to proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis.