MTAP/CDKN2A解除された癌における無秩序なメチオニン代謝は、PRMT5への依存につながります

5-メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）は、メチオニンサルベージ経路の重要な酵素です。MTAP遺伝子は、腫瘍抑制遺伝子CDKN2Aに染色体近接しているため、ヒト癌で頻繁に削除されます。390の癌細胞株モデルにわたって大規模な短いヘアピンRNA媒介スクリーンからのデータを尋問することにより、MTAP欠損癌細胞の生存率がタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5の枯渇により損なわれることがわかりました。MTAPに及ぶ細胞は、代謝産物メチルチオアデノシン（MTA）を蓄積し、PRMT5メチルトランスフェラーゼ活性を阻害することがわかりました。MTAPに適した細胞でのMTAPの削除により、PRMT5の枯渇に敏感になりました。逆に、MTAP欠損細胞株におけるMTAPの再構成は、PRMT5依存性を救出しました。したがって、MTAPに及ぼす癌におけるMTA蓄積は、さらなるPRMT5阻害に対して選択的に感作される低変態PRMT5状態を作成します。この調節不全の代謝状態を活用するPRMT5の阻害剤は、MTAP/CDKN2Aに及ぼす腫瘍の潜在的な療法としてさらなる調査をメリットします。

5-Methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) is a key enzyme in the methionine salvage pathway. The MTAP gene is frequently deleted in human cancers because of its chromosomal proximity to the tumor suppressor gene CDKN2A. By interrogating data from a large-scale short hairpin RNA-mediated screen across 390 cancer cell line models, we found that the viability of MTAP-deficient cancer cells is impaired by depletion of the protein arginine methyltransferase PRMT5. MTAP-deleted cells accumulate the metabolite methylthioadenosine (MTA), which we found to inhibit PRMT5 methyltransferase activity. Deletion of MTAP in MTAP-proficient cells rendered them sensitive to PRMT5 depletion. Conversely, reconstitution of MTAP in an MTAP-deficient cell line rescued PRMT5 dependence. Thus, MTA accumulation in MTAP-deleted cancers creates a hypomorphic PRMT5 state that is selectively sensitized toward further PRMT5 inhibition. Inhibitors of PRMT5 that leverage this dysregulated metabolic state merit further investigation as a potential therapy for MTAP/CDKN2A-deleted tumors.