ウイルスエスケープ変異体エピトープは抗原に対するTCR親和性を維持しますが、CD8T細胞応答を削減します

T細胞には、特異性を大きく持つ抗原を認識し、適切かつ堅牢な免疫応答をマウントする顕著な能力があります。このプロセスにとって重要なのは、初期のT細胞抗原認識とその後のシグナル伝達イベントです。この抗原認識は、ペプチドとのTCR相互作用の部位で調節することができます：主要組織適合性（PMHC）またはMHC分子とのペプチド相互作用。両方のイベントは、T細胞の運命にさまざまな影響を与える可能性があります。変化したペプチドリガンド（APL）として知られているTCRに亜光学的に結合する抗原に対する反応は広く研究されていますが、MHCへの抗原結合の破壊の影響はより少ない程度で強調されており、通常、完全な損失をもたらすと考えられています。エピトープ認識の。ここでは、リンパ球性絨毛膜炎ウイルス（LCMV）によるCD8 T細胞免疫監視によるウイルス回避のモデルを、PMHCのTCR親和性が高いままであり、抗原ペプチドがMHCに最適に結合するエピトープを持つエピトープを排除します。バリアントエピトープに対する高いTCR親和性にもかかわらず、インターフェロン調節因子-4（IRF4）のレベルは、知覚されるTCR信号強度の違いを示すバリアントに応答して持続しません。バリアントエピトープに対するCD8+ T細胞応答は、早期の増殖と活性化マーカーのアップレギュレーションによって特徴付けられます。興味深いことに、この反応は維持されておらず、IL-2およびIFNγ産生の欠如、アポトーシスの増加、および分解された解糖反応によって特徴付けられます。MHCのペプチドの安定性を破壊すると、TCRに対する変化のない親和性にもかかわらず、TCRシグナル強度が効果的に破壊され、ウイルスエスケープ変異体に対するCD8+ T細胞応答に大きな影響を与える可能性があることが示されています。

T cells have the remarkable ability to recognize antigen with great specificity and in turn mount an appropriate and robust immune response. Critical to this process is the initial T cell antigen recognition and subsequent signal transduction events. This antigen recognition can be modulated at the site of TCR interaction with peptide:major histocompatibility (pMHC) or peptide interaction with the MHC molecule. Both events could have a range of effects on T cell fate. Though responses to antigens that bind sub-optimally to TCR, known as altered peptide ligands (APL), have been studied extensively, the impact of disrupting antigen binding to MHC has been highlighted to a lesser extent and is usually considered to result in complete loss of epitope recognition. Here we present a model of viral evasion from CD8 T cell immuno-surveillance by a lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) escape mutant with an epitope for which TCR affinity for pMHC remains high but where the antigenic peptide binds sub optimally to MHC. Despite high TCR affinity for variant epitope, levels of interferon regulatory factor-4 (IRF4) are not sustained in response to the variant indicating differences in perceived TCR signal strength. The CD8+ T cell response to the variant epitope is characterized by early proliferation and up-regulation of activation markers. Interestingly, this response is not maintained and is characterized by a lack in IL-2 and IFNγ production, increased apoptosis and an abrogated glycolytic response. We show that disrupting the stability of peptide in MHC can effectively disrupt TCR signal strength despite unchanged affinity for TCR and can significantly impact the CD8+ T cell response to a viral escape mutant.