細胞DNAトランザクションにおけるサブアセンデムを含むヒトDNAポリメラーゼデルタの複数の形態のヒトポリメラーゼデルタ

Bファミリーの3つの主要な複製DNAポリメラーゼ、Polα、polΔ、polΔのうち、polΔは、染色体DNA複製に重要な役割を果たし、真核生物のさまざまなDNA修復プロセスにも関与しています。ヒトPolΔは、一般に、触媒サブユニットP125および2番目のサブユニットP50からなるヘテロテトラマリック複合体と見なされ、2つの追加アクセサリサブユニット、P68とP12とともに。増え続ける研究により、後者のサブユニットがpolΔ機能の調節に重要な役割を果たすことが示されています。新しい形態のpolΔ、ヘテロトリマーpolΔ3の形成は、UV照射、アルキル化剤、酸化剤、および複製ストレスによって引き起こされるDNA損傷に応じて、ユビキチン - プロテアソーム経路を介したp12の枯渇により発見されます。PolΔ3は、ゲノムサーベイランス、DNA複製、およびDNA修復における細胞プロセスに大きな影響を与え、その前駆細胞との特性に有意な違いを示します。私たちの最近の研究は、生細胞におけるカルシウムトリガーアポトーシスにおけるP12のカルパイン媒介タンパク質分解によるPolΔ3形成の代替経路が存在することを示しています。この記事では、再構成による複数の形態の生成と酵素特性におけるその後の代替、polΔ3形成の複数の経路に重点を置いて、ヒトPolδの研究における私たちのグループや他の人々からの最近の進歩をレビューして議論します。生細胞では、P12サブユニット用のPOLD4遺伝子に関する進化史の系統解析。

Among three major replicative DNA polymerases of the B-family, Pol α, Pol δ and Pol ε, Pol δ plays an essential role in chromosomal DNA replication and is also involved in various DNA repair processes in eukaryotes. Human Pol δ is commonly viewed as a heterotetrameric complex, consisting of the catalytic subunit p125 and second subunit p50, together with two additional accessory subunits, p68 and p12. A growing body of research has shown that the latter subunits play a critical role in the regulation of Pol δ functions. The formation of a new form of Pol δ, heterotrimer Pol δ3, is found by virtue of the depletion of p12 through the ubiquitin-proteasome pathway in response to DNA damages that are trigged by UV irradiation, alkylating agents, oxidative and replication stresses. Pol δ3 exhibits significant differences in properties to its progenitor with a major impact on cellular processes in genomic surveillance, DNA replication and DNA repair. Our recent studies indicate that there exists an alternative pathway for Pol δ3 formation by calpain-mediated proteolysis of p12 in a calcium-triggered apoptosis in living cells. In this article, we review and discuss the recent advances from our group and others in the studies of human Pol δ with an emphasis on the generation of its multiple forms by reconstitution and subsequent alternations in enzymatic properties, the multiple pathways of the Pol δ3 formation in living cells, and the phylogenetic analysis of the evolutionary history on POLD4 gene that is for the p12 subunit.