糖尿病/アルツハイマー病関連Sorcs1の遺伝子標的化によるアルツハイマー病APP/PSEN1マウスの代謝および行動表現型の予期しない部分的補正1

はじめに：インスリン抵抗性と2型糖尿病（T2D）は、認知障害、アルツハイマー病（AD）および血管性認知症のリスクの増加と関連しています。SORCS1は、T2DとADの両方に遺伝的にリンクされたタンパク質を吸収する分子をコードします。SORCS1とADおよびT2Dの両方との関連は、人間において性的に二形性であり、両方の疾患関連は女性でより堅牢な効果を示しています。脳アミロイドーシス、T2D、またはその両方に関連する複数の遺伝子を組み合わせたマウスゲノムの操作が、悪化したアミロイドおよび/または糖尿病の表現型を備えた新しいマウスモデルを提供する可能性があるという公開された証拠に基づいて、記憶、グルコース恒常性、および脳の生化学と病理学を評価しました。雄と雌の野生型、Sorcs1 - / - 、App/Psen1、およびSorcs1 - X App/Psen1マウス。 結果：APP/PSEN1またはSORCS1 - / - 遺伝子型のいずれかを伴う雄マウスは、学習行動とグルコース恒常性の両方で早期の発症と持続的な障害を示しました。文献の以前の例とは異なり、雄マウスの行動および代謝異常は、2つの疾患モデルマウス（SORCS1 - / - モデルT2D; APP/PSEN1モデルAD）が交差した場合、有意に悪化しませんでした。しかし、雌のSORCS1 - / - X APP/PSEN1マウスは、SORCS1 - / - ノックアウトマウスよりも代謝機能障害が悪化し、野生型マウスよりも悪い記憶を示しました。APP/PSEN1変異マウスからのsorcs1の欠失は、総またはオリゴマーのアミロイドベータ（Aβ）ペプチドの脳レベルに明らかな変化をもたらさなかった。 結論：一般的に、予想外に、SORCS1 - / - が代謝およびアミロイドの病理を悪化させない、sorcs1 - / - の遺伝子標的化の傾向がありました。これらの結果は、ADモデルの交差マウスとT2Dモデルマウスの交差がアミロイドーシス表現型と代謝表現型の両方の悪化を引き起こし、疾患の混合モデルを作成する予期しない落とし穴を強調するとは限らないことを示しています。

INTRODUCTION: Insulin resistance and type 2 diabetes mellitus (T2D) are associated with increased risk for cognitive impairment, Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia. SORCS1 encodes a protein-sorting molecule genetically linked to both T2D and AD. The association of SORCS1 with both AD and T2D is sexually dimorphic in humans, with both disease associations showing more robust effects in females. Based on published evidence that manipulation of the mouse genome combining multiple genes related to cerebral amyloidosis, to T2D, or both, might provide novel mouse models with exacerbated amyloid and/or diabetes phenotypes, we assessed memory, glucose homeostasis, and brain biochemistry and pathology in male and female wild-type, Sorcs1 -/-, APP/PSEN1, and Sorcs1 -/- X APP/PSEN1 mice. RESULTS: Male mice with either the APP/PSEN1 or Sorcs1 -/- genotype displayed earlier onset and persistent impairment in both learning behavior and glucose homeostasis. Unlike prior examples in the literature, the behavioral and metabolic abnormalities in male mice were not significantly exacerbated when the two disease model mice (Sorcs1 -/- models T2D; APP/PSEN1 models AD) were crossed. However, female Sorcs1 -/- X APP/PSEN1 mice exhibited worse metabolic dysfunction than Sorcs1 -/- knockout mice and worse memory than wild-type mice. The deletion of Sorcs1 from APP/PSEN1 mutant mice led to no obvious changes in brain levels of total or oligomeric amyloid-beta (Aβ) peptide. CONCLUSIONS: In general, unexpectedly, there was a trend for gene targeting of Sorcs1-/- to partially mitigate, not exacerbate, the metabolic and amyloid pathologies. These results indicate that crossing AD model mice and T2D model mice may not always cause exacerbation of both the amyloidosis phenotype and the metabolic phenotype and highlight the unexpected pitfalls of creating mixed models of disease.