アスパラギン酸は、KRas 駆動型がん細胞におけるグルタミン利用の抑制によって引き起こされる S 期停止を救う

細胞周期のG1相の間、正常細胞は最初に成長因子に反応し、それは分裂することが適切であることを示し、その後G1で2つの娘細胞を生成するのに十分な原料を示す栄養素の存在に存在する。分裂細胞は、TCAサイクル中間体の脱aplerotic炭素源として、またヌクレオチド生合成の窒素源として「条件付きで必須の」アミノ酸グルタミン（Q）に依存しています。我々は以前に、Qの剥離時にG1の後半で非変換された細胞が停止しているが、変異KRAS駆動型がん細胞がG1チェックポイントをバイパスし、代わりにS期で停止することを報告した。この研究では、Q欠乏時のS期におけるKRAS駆動型がん細胞の停止は、DNA合成に必要なデオキシヌクレオチドの欠如によるものであると報告しています。デオキシヌクレオチドの欠如は、S-SHaseの細胞を阻止する運動失調およびRad3関連タンパク質（ATR）を介したDNA損傷経路の活性化につながる複製ストレスを引き起こします。Q利用から生成された主要な代謝物はアスパラギン酸塩であり、これはトランスアミナーゼ反応から生成され、それによりQ由来のグルタミン酸がオキサロ酢酸からアスパラギン酸への付随的な変換によりα-ケトグルタル酸に変換されます。アスパラギン酸は、プリンとピリミジンヌクレオチド生合成の両方にとって重要な代謝物です。この研究は、Q剥奪に応じてS期に停止するKRAS駆動型がん細胞のQ剥奪によって引き起こされるS期停止の分子基盤を特定しています。S期の停止細胞が細胞をアポトーシスin辱に感染させることを考えると、この研究はKRAS駆動癌に対する新しい治療的アプローチを示唆しています。

During G1-phase of the cell cycle, normal cells respond first to growth factors that indicate that it is appropriate to divide and then later in G1 to the presence of nutrients that indicate sufficient raw material to generate two daughter cells. Dividing cells rely on the "conditionally essential" amino acid glutamine (Q) as an anaplerotic carbon source for TCA cycle intermediates and as a nitrogen source for nucleotide biosynthesis. We previously reported that while non-transformed cells arrest in the latter portion of G1 upon Q deprivation, mutant KRas-driven cancer cells bypass the G1 checkpoint, and instead, arrest in S-phase. In this study, we report that the arrest of KRas-driven cancer cells in S-phase upon Q deprivation is due to the lack of deoxynucleotides needed for DNA synthesis. The lack of deoxynucleotides causes replicative stress leading to activation of the ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR)-mediated DNA damage pathway, which arrests cells in S-phase. The key metabolite generated from Q utilization was aspartate, which is generated from a transaminase reaction whereby Q-derived glutamate is converted to α-ketoglutarate with the concomitant conversion of oxaloacetate to aspartate. Aspartate is a critical metabolite for both purine and pyrimidine nucleotide biosynthesis. This study identifies the molecular basis for the S-phase arrest caused by Q deprivation in KRas-driven cancer cells that arrest in S-phase in response to Q deprivation. Given that arresting cells in S-phase sensitizes cells to apoptotic insult, this study suggests novel therapeutic approaches to KRas-driven cancers.