組み合わせの表現型スクリーニングは、銅依存性抗スタフィロコッカス活性を持つ拡張チオレア阻害剤の認識されていないファミリーを明らかにします

多剤耐性の病原性菌の継続的な上昇は、ヘルスケアシステムにとって重要な課題となっています。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌株（MRSA）の感染症を治療するための新しい薬物が必要ですが、従来の創薬キャンペーンは臨床的に適切な抗生物質をほとんど提供できませんでした。単に新薬以上のものであるため、細菌耐性と戦うために新生物発見のアプローチが必要です。銅依存性阻害剤の最近説明された現象は、治療目的のために銅の天然抗菌特性を活用するための金属調整分子の使用を探求する研究を促進しています。ここでは、黄色ブドウ球菌の銅依存性阻害剤を特定するための最初の協調スクリーニング努力の結果について説明します。10 000の化合物の標準ライブラリを抗スタフィロコッカル活性のためにアッセイし、ヒットは厳密な銅依存性阻害活性を持つ化合物として定義されました。同じライブラリで並行して実施された伝統的に実行されたキャンペーンの銅独立したヒット率と同様に、合計53の銅依存ヒット分子が明らかにされました。最も著名なのは、NNSNモチーフと呼ばれる、チオウレアのコア構造が拡張されたヒットファミリーでした。このモチーフは、銅に依存して銅特異的な黄色ブドウ球菌阻害をもたらし、同時に真核細胞によって十分に許容されます。重要なことに、NNSNモチーフによる銅結合は非常に珍しいことであり、これらの化合物の有望な生物学的品質の原因である可能性が高いことを実証できます。Chembl化学データベースのその後の化学インク語のメタ分析により、多くの化学スクリーニングライブラリでの家族の存在にもかかわらず、NNSNSが認識されていないブドウ球菌阻害剤として確認されました。したがって、私たちの銅に偏ったスクリーンは、以前にスクリーニングされたライブラリ内で阻害剤を発見できることが証明されており、使い果たされた分子コレクションを再活性化するメカニズムを提供します。

The continuous rise of multi-drug resistant pathogenic bacteria has become a significant challenge for the health care system. In particular, novel drugs to treat infections of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains (MRSA) are needed, but traditional drug discovery campaigns have largely failed to deliver clinically suitable antibiotics. More than simply new drugs, new drug discovery approaches are needed to combat bacterial resistance. The recently described phenomenon of copper-dependent inhibitors has galvanized research exploring the use of metal-coordinating molecules to harness copper's natural antibacterial properties for therapeutic purposes. Here, we describe the results of the first concerted screening effort to identify copper-dependent inhibitors of Staphylococcus aureus. A standard library of 10 000 compounds was assayed for anti-staphylococcal activity, with hits defined as those compounds with a strict copper-dependent inhibitory activity. A total of 53 copper-dependent hit molecules were uncovered, similar to the copper independent hit rate of a traditionally executed campaign conducted in parallel on the same library. Most prominent was a hit family with an extended thiourea core structure, termed the NNSN motif. This motif resulted in copper-dependent and copper-specific S. aureus inhibition, while simultaneously being well tolerated by eukaryotic cells. Importantly, we could demonstrate that copper binding by the NNSN motif is highly unusual and likely responsible for the promising biological qualities of these compounds. A subsequent chemoinformatic meta-analysis of the ChEMBL chemical database confirmed the NNSNs as an unrecognized staphylococcal inhibitor, despite the family's presence in many chemical screening libraries. Thus, our copper-biased screen has proven able to discover inhibitors within previously screened libraries, offering a mechanism to reinvigorate exhausted molecular collections.