コラーゲンのエピジェネティックな調節1A1：線維症と子宮内膜症における治療的意味

進行性線維症は、従来の療法に反発性であり、一般に慢性疾患と外科的治癒を複雑にします。ここでは、瘢痕組織コラーゲン（COL1A1/COL1A1）の発現を調節し、子宮内膜症疾患モデルにおける線維症の標的療法としての翻訳関連性を特徴付ける新しいメカニズムを評価します。子宮内膜症は、子宮子宮内膜の腹部臓器への移植と移植によって引き起こされ、進行性瘢痕を伴う広がり。転写因子KLF11は、子宮内膜症の病変で特異的に減少しています。Col1a1/Col1a1発現のKLF11を介した抑制の喪失は、線維症の増加をもたらしました。線維症でのCol1a1/Col1a1発現の生物学的意義を決定するために、その発現を調節しました。ヒト子宮内膜 - 腫瘍性線維芽細胞では、KLF11がSIN3A/HDAC（ヒストン脱アセチラーゼ）を動員し、Col1a1-promoterの脱アセチル化と抑制をもたらしました。KLF11のこの役割は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（ガルシノール）によって薬理学的に複製されました。対照的に、HDAC阻害剤（スベロイルアニリドヒドロキサミン酸）で反対の効果が得られ、これらの相互活性エピジェネティックメカニズムの調節特異性が確認されました。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤によるKLF11（ - / - ）動物と、HDAC阻害剤処理により野生型動物で、線維症が同時に逆転しました。線維症は宿主の遺伝子型ではなく病変に依存するため、異常な病変Col1a1調節は重要です。これは、多様な慢性疾患の扱いにくい表現型である標的薬理学的反転の実現可能性を示す最初のレポートです。

Progressive fibrosis is recalcitrant to conventional therapy and commonly complicates chronic diseases and surgical healing. We evaluate here a novel mechanism that regulates scar-tissue collagen (COL1A1/Col1a1) expression and characterizes its translational relevance as a targeted therapy for fibrosis in an endometriosis disease model. Endometriosis is caused by displacement and implantation of uterine endometrium onto abdominal organs and spreads with progressive scarring. Transcription factor KLF11 is specifically diminished in endometriosis lesions. Loss of KLF11-mediated repression of COL1A1/Col1a1 expression resulted in increased fibrosis. To determine the biological significance of COL1A1/Col1a1 expression on fibrosis, we modulated its expression. In human endometrial-stromal fibroblasts, KLF11 recruited SIN3A/HDAC (histone deacetylase), resulting in COL1A1-promoter deacetylation and repression. This role of KLF11 was pharmacologically replicated by a histone acetyl transferase inhibitor (garcinol). In contrast, opposite effects were obtained with a HDAC inhibitor (suberoyl anilide hydroxamic acid), confirming regulatory specificity for these reciprocally active epigenetic mechanisms. Fibrosis was concordantly reversed in Klf11(-/-)animals by histone acetyl transferase inhibitor and in wild-type animals by HDAC inhibitor treatments. Aberrant lesional COL1A1 regulation is significant because fibrosis depended on lesion rather than host genotype. This is the first report demonstrating feasibility for targeted pharmacological reversal of fibrosis, an intractable phenotype of diverse chronic diseases.