細胞外グランザイムKは、プロテアーゼ活性化受容体-1の切断を通じて内皮活性化を媒介します

グランザイムは、かつて細胞毒性リンパ球誘発性標的細胞死のメディエーターとしてのみ機能すると考えられていたセリンプロテアーゼのファミリーです。しかし、グランザイムK（GZK）を含むグランザイムの非アポトーシスの役割が提案されています。最近の研究では、臨床敗血症と診断された患者の血漿中のGZKレベルの上昇が観察されているため、細胞外GZKが内皮細胞の炎症誘発反応を誘導すると仮定しました。本研究では、細胞外GZKはプロテアーゼ活性化受容体-1をタンパク質に活性化し、内皮細胞におけるインターロイキン6および単球走化性タンパク質1産生を増加させた。細胞間接着分子1の発現の強化と、THP-1細胞の順守の能力の増加も観察されました。下流経路の特性評価は、細胞間接着分子1発現のためのマイトジェン活性化プロテインキナーゼP38経路、およびサイトカイン産生におけるp38および細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ1および2経路の両方を関与させました。GZKはまた、腫瘍壊死因子α誘発性炎症性接着分子発現を増加させました。さらに、GZKの生理学的阻害剤であるInter-α阻害剤タンパク質は、in vitroでGZK活性を有意に阻害しました。要約すると、細胞外GZKは内皮細胞の炎症誘発反応を促進します。

Granzymes are a family of serine proteases that were once thought to function exclusively as mediators of cytotoxic lymphocyte-induced target cell death. However, non-apoptotic roles for granzymes, including granzyme K (GzK), have been proposed. As recent studies have observed elevated levels of GzK in the plasma of patients diagnosed with clinical sepsis, we hypothesized that extracellular GzK induces a proinflammatory response in endothelial cells. In the present study, extracellular GzK proteolytically activated protease-activated receptor-1 leading to increased interleukin 6 and monocyte chemotactic protein 1 production in endothelial cells. Enhanced expression of intercellular adhesion molecule 1 along with an increased capacity for adherence of THP-1 cells was also observed. Characterization of downstream pathways implicated the mitogen-activated protein kinase p38 pathway for intercellular adhesion molecule 1 expression, and both the p38 and the extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2 pathways in cytokine production. GzK also increased tumour necrosis factor α-induced inflammatory adhesion molecule expression. Furthermore, the physiological inhibitor of GzK, inter-α-inhibitor protein, significantly inhibited GzK activity in vitro. In summary, extracellular GzK promotes a proinflammatory response in endothelial cells.