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モノアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ2（MGAT2）は、新規抗肥満治療薬のトリアシルグリセロール前駆体および潜在的な末梢標的であるジアシルグリセロール（DG）の合成を触媒します。ハイスループットスクリーニングは、MGAT2阻害活性を持つリード化合物を特定しました。構造的修飾により、強力で選択的で経口的にバイオアベイル可能なMGAT2阻害剤である化合物A（compa）が発見されました。同量の用量依存的に、血漿トリグリセリド（TG）レベルの食後の増加を阻害しました。代謝フラックス分析により、コンパが小腸のトリグリセリド/ジアシルグリセロール再合成を阻害し、元々標識された脂肪酸よりも短いアシル鎖で遊離脂肪酸とアシルカルニチンを増加させたことが明らかになりました。C57BL/6JマウスのCOMPAは、高脂肪食（HFD）摂取量を減少させました。MGAT2-nullマウスは、COMPA処理マウスとコンパがMGAT2 KOマウスの食物摂取を抑制しなかったのと同様の表現型を示し、態度効果がMGAT2阻害に依存していることを示しています。COMPAの慢性投与により、HFDを与えられたマウスの体重増加と脂肪の蓄積が大幅に防止されました。重度の糖尿病下でのコンパによるMGAT2阻害は、HFD-ストレプトゾトシン（STZ）治療マウスの高血糖と脂肪肝を改善しました。恒常性モデル評価（HOMA-IR）は、COMPA治療によりインスリン感受性が大幅に改善されたことが明らかになりました。小腸の近位半分は、copa治療後に体重増加を示しました。同様の現象がRoux-en-y胃バイパス処理動物で観察されており、いくつかの研究では、この腸のリモデリングが肥満手術の抗糖尿病効果に不可欠であることが報告されています。これらの結果は、MGAT2阻害が異脂肪血症、肥満、および糖尿病を改善し、COMPAが肥満関連の代謝障害の効果的な治療薬であることを示唆していることを明確に実証しました。
モノアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ2（MGAT2）は、新規抗肥満治療薬のトリアシルグリセロール前駆体および潜在的な末梢標的であるジアシルグリセロール（DG）の合成を触媒します。ハイスループットスクリーニングは、MGAT2阻害活性を持つリード化合物を特定しました。構造的修飾により、強力で選択的で経口的にバイオアベイル可能なMGAT2阻害剤である化合物A（compa）が発見されました。同量の用量依存的に、血漿トリグリセリド（TG）レベルの食後の増加を阻害しました。代謝フラックス分析により、コンパが小腸のトリグリセリド/ジアシルグリセロール再合成を阻害し、元々標識された脂肪酸よりも短いアシル鎖で遊離脂肪酸とアシルカルニチンを増加させたことが明らかになりました。C57BL/6JマウスのCOMPAは、高脂肪食（HFD）摂取量を減少させました。MGAT2-nullマウスは、COMPA処理マウスとコンパがMGAT2 KOマウスの食物摂取を抑制しなかったのと同様の表現型を示し、態度効果がMGAT2阻害に依存していることを示しています。COMPAの慢性投与により、HFDを与えられたマウスの体重増加と脂肪の蓄積が大幅に防止されました。重度の糖尿病下でのコンパによるMGAT2阻害は、HFD-ストレプトゾトシン（STZ）治療マウスの高血糖と脂肪肝を改善しました。恒常性モデル評価（HOMA-IR）は、COMPA治療によりインスリン感受性が大幅に改善されたことが明らかになりました。小腸の近位半分は、copa治療後に体重増加を示しました。同様の現象がRoux-en-y胃バイパス処理動物で観察されており、いくつかの研究では、この腸のリモデリングが肥満手術の抗糖尿病効果に不可欠であることが報告されています。これらの結果は、MGAT2阻害が異脂肪血症、肥満、および糖尿病を改善し、COMPAが肥満関連の代謝障害の効果的な治療薬であることを示唆していることを明確に実証しました。
Monoacylglycerol O-acyltransferase 2 (MGAT2) catalyzes the synthesis of diacylglycerol (DG), a triacylglycerol precursor and potential peripheral target for novel anti-obesity therapeutics. High-throughput screening identified lead compounds with MGAT2 inhibitory activity. Through structural modification, a potent, selective, and orally bioavailable MGAT2 inhibitor, compound A (compA), was discovered. CompA dose-dependently inhibited postprandial increases in plasma triglyceride (TG) levels. Metabolic flux analysis revealed that compA inhibited triglyceride/diacylglycerol resynthesis in the small intestine and increased free fatty acid and acyl-carnitine with shorter acyl chains than originally labelled fatty acid. CompA decreased high-fat diet (HFD) intake in C57BL/6J mice. MGAT2-null mice showed a similar phenotype as compA-treated mice and compA did not suppress a food intake in MGAT2 KO mice, indicating that the anorectic effects were dependent on MGAT2 inhibition. Chronic administration of compA significantly prevented body weight gain and fat accumulation in mice fed HFD. MGAT2 inhibition by CompA under severe diabetes ameliorated hyperglycemia and fatty liver in HFD-streptozotocin (STZ)-treated mice. Homeostatic model assessments (HOMA-IR) revealed that compA treatment significantly improved insulin sensitivity. The proximal half of the small intestine displayed weight gain following compA treatment. A similar phenomenon has been observed in Roux-en-Y gastric bypass-treated animals and some studies have reported that this intestinal remodeling is essential to the anti-diabetic effects of bariatric surgery. These results clearly demonstrated that MGAT2 inhibition improved dyslipidemia, obesity, and diabetes, suggesting that compA is an effective therapeutic for obesity-related metabolic disorders.
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