ヒトIPS細胞におけるインスリン抵抗性は、ミトコンドリアのサイズと機能を減少させます

2型糖尿病（T2D）の重要な成分であるインスリン抵抗性は、T2D開始の前後に予測されます。T2Dは、ミトコンドリア機能障害にも関連しています。インスリン抵抗性とミトコンドリア機能障害の間の因果関係を定義するために、5人の健康な個人とインスリン受容体変異による遺伝子インスリン抵抗性の4人の患者からの誘導多能性幹細胞（IPSC）のミトコンドリア代謝を比較しました。インスリン耐性のiPSCは、ミトコンドリア数が増加し、ミトコンドリアサイズが減少しました。ミトコンドリア酸化機能は損なわれ、クエン酸シンターゼ活性の低下と予備の呼吸能力がありました。同時に、複数の解糖酵素の発現が減少しましたが、乳酸産生は80％増加しました。これらの摂動には、ADP/ATP比の増加とAMPK活性の3倍の増加が伴い、エネルギー応力を示しています。インスリン耐性のIPSCは、カタラーゼ活性の低下と酸化ストレスに対する感受性の増加も示しました。したがって、インスリン耐性は、ミトコンドリアのサイズ、酸化活性、およびエネルギー生産を伴うミトコンドリア機能障害につながる可能性があります。

Insulin resistance, a critical component of type 2 diabetes (T2D), precedes and predicts T2D onset. T2D is also associated with mitochondrial dysfunction. To define the cause-effect relationship between insulin resistance and mitochondrial dysfunction, we compared mitochondrial metabolism in induced pluripotent stem cells (iPSC) from 5 healthy individuals and 4 patients with genetic insulin resistance due to insulin receptor mutations. Insulin-resistant iPSC had increased mitochondrial number and decreased mitochondrial size. Mitochondrial oxidative function was impaired, with decreased citrate synthase activity and spare respiratory capacity. Simultaneously, expression of multiple glycolytic enzymes was decreased, while lactate production increased 80%. These perturbations were accompanied by an increase in ADP/ATP ratio and 3-fold increase in AMPK activity, indicating energetic stress. Insulin-resistant iPSC also showed reduced catalase activity and increased susceptibility to oxidative stress. Thus, insulin resistance can lead to mitochondrial dysfunction with reduced mitochondrial size, oxidative activity, and energy production.