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インスリン様成長因子-1受容体（IGF-1R）阻害剤NVP-AEW541のベンジロキシ置換基の構造誘導修飾を報告します。この化学群は、他のプロテインキナーゼに対する選択性を付与することが示されていますが、代謝責任を犠牲にして。X線結晶造影は、ベンジルオキシ部分がそのエーテル機能とその芳香族πシステムを介してIGF-1Rキナーゼドメインのリジンカチオンと相互作用し、誘導された疎水性ポケットにうまく埋め込まれていることを明らかにしました。適切な疎水性で拘束された形状を示す1,4ダイアーズが、ベンジロキシの代替品が有利であることを示しています。このアプローチに続いて、単一の桁のナノモル阻害剤（化合物20、IC50 = 80 = 8.9 nm）が特定されました。
インスリン様成長因子-1受容体（IGF-1R）阻害剤NVP-AEW541のベンジロキシ置換基の構造誘導修飾を報告します。この化学群は、他のプロテインキナーゼに対する選択性を付与することが示されていますが、代謝責任を犠牲にして。X線結晶造影は、ベンジルオキシ部分がそのエーテル機能とその芳香族πシステムを介してIGF-1Rキナーゼドメインのリジンカチオンと相互作用し、誘導された疎水性ポケットにうまく埋め込まれていることを明らかにしました。適切な疎水性で拘束された形状を示す1,4ダイアーズが、ベンジロキシの代替品が有利であることを示しています。このアプローチに続いて、単一の桁のナノモル阻害剤（化合物20、IC50 = 80 = 8.9 nm）が特定されました。
We report structure-guided modifications of the benzyloxy substituent of the Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) inhibitor NVP-AEW541. This chemical group has been shown to confer selectivity against other protein kinases but at the expense of a metabolism liability. X-ray crystallography has revealed that the benzyloxy moiety interacts with a lysine cation of the IGF-1R kinase domain via its ether function and its aromatic π-system and is nicely embedded in an induced hydrophobic pocket. We show that 1,4-diethers displaying an adequate hydrophobic and constrained shape are advantageous benzyloxy replacements. A single digit nanomolar inhibitor (compound 20, IC50=8.9 nM) was identified following this approach.
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