MERTKは、ヒト骨髄細胞によるミエリン食細胞症の機能的調節因子です

脂質に富むミエリンの破壊を特徴とする多焦点炎症性病変は、多発性硬化症の病理学的特徴です。病変活性は、そのような病変に存在する骨髄細胞によるミエリン摂取の範囲と組成によって評価されます。炎症を起こしたCNSでは、骨髄性細胞は、全身コンパートメントから浸透する脳居住ミクログリア、内因性細胞集団、および単球由来のマクロファージで構成されています。成人の人間の脳から分離されたミクログリアを使用して、ミエリンの食作用が細胞の偏光状態に依存していることを実証します。ミエリン摂取は、安静時の基底条件と比較してTGF-βにさらされた細胞で大幅に増強され、古典的に活性化された偏光細胞で著しく減少します。転写分析により、TGF-β処理されたミクログリアはM0細胞に類似していることが示されました。チロシンキナーゼ食細胞受容体MERTKは、TGF-β処理ミクログリアの差次的に発現する遺伝子の選択された数の中で最も上方制御されたものの1つでした。対照的に、MERTKとその既知のリガンドである成長停止特異的6およびタンパク質Sは、古典的に活性化された細胞でダウンレギュレートされました。MERTKの発現とミエリン食作用は、基底およびすべての試験偏光条件下で、単球由来のマクロファージで観察されるよりもCNS由来のミクログリアで高かった。特異的なMERTK阻害剤は、ミエリン食作用を減少させ、両方の細胞型に対する抗炎症バイアス化サイトカイン応答を生成しました。ミエリン食作用を調節するメカニズムの定義と調節は、多発性硬化症の病変と疾患の進化に影響を与える可能性があります。関連する効果には、ミエリンクリアランスの強化、骨髄細胞による抗炎症分子産生の増加、それによってその後の組織修復が含まれます。

Multifocal inflammatory lesions featuring destruction of lipid-rich myelin are pathologic hallmarks of multiple sclerosis. Lesion activity is assessed by the extent and composition of myelin uptake by myeloid cells present in such lesions. In the inflamed CNS, myeloid cells are comprised of brain-resident microglia, an endogenous cell population, and monocyte-derived macrophages, which infiltrate from the systemic compartment. Using microglia isolated from the adult human brain, we demonstrate that myelin phagocytosis is dependent on the polarization state of the cells. Myelin ingestion is significantly enhanced in cells exposed to TGF-β compared with resting basal conditions and markedly reduced in classically activated polarized cells. Transcriptional analysis indicated that TGF-β-treated microglia closely resembled M0 cells. The tyrosine kinase phagocytic receptor MerTK was one of the most upregulated among a select number of differentially expressed genes in TGF-β-treated microglia. In contrast, MerTK and its known ligands, growth arrest-specific 6 and Protein S, were downregulated in classically activated cells. MerTK expression and myelin phagocytosis were higher in CNS-derived microglia than observed in monocyte-derived macrophages, both basally and under all tested polarization conditions. Specific MerTK inhibitors reduced myelin phagocytosis and the resultant anti-inflammatory biased cytokine responses for both cell types. Defining and modulating the mechanisms that regulate myelin phagocytosis has the potential to impact lesion and disease evolution in multiple sclerosis. Relevant effects would include enhancing myelin clearance, increasing anti-inflammatory molecule production by myeloid cells, and thereby permitting subsequent tissue repair.