ヒト血清アルブミンのタンパク質分解処理は、CXCR4の内因性拮抗薬であるEPI-X4を生成します

ケモカイン受容体CXCR4は、重要なGタンパク質共役受容体です。CXCL12を介したシグナル伝達は、免疫応答、器官形成、または造血を含む多くの重要な生物学的プロセスを調節します。CXCR4シグナル伝達の調節不全は、がんの発生や転移、免疫不全、慢性炎症など、さまざまな疾患に関連しています。ここでは、CXCR4の新規拮抗薬としてCXCR4の内因性ペプチド阻害剤に関する発見をレビューします。このペプチドは、ヒト血清アルブミンの16レシドフラグメントであり、血液由来のペプチドライブラリーからのCXCR4への熱帯免疫不全ウイルス1型の阻害剤として分離されました。CXCR4の内因性ペプチド阻害剤は、CXCR4の2番目の細胞外ループに結合し、CXCL12の関与を防ぎ、受容体に拮抗します。その結果、CXCR4の内因性ペプチド阻害剤は、in vitroでCXCR4発現細胞のCXCL12を介した移動を阻害し、造血幹細胞を動員し、in vivoでの炎症反応を抑制します。CXCR4の内因性ペプチド阻害剤の生成、疾患のバイオマーカーとしての関連性、およびヒト免疫不全ウイルス/後天性免疫不全症候群の病因と癌におけるその役割について説明します。さらに、CXCR4誘導体の最適化された内因性ペプチド阻害剤が他のCXCR4拮抗薬よりも利点がある理由について説明します。

The chemokine receptor CXCR4 is an important G protein-coupled receptor. Signaling via CXCL12 regulates a number of important biologic processes, including immune responses, organogenesis, or hematopoiesis. Dysregulation of CXCR4 signaling is associated with a variety of diseases, such as cancer development and metastasis, immunodeficiencies, or chronic inflammation. Here, we review our findings on endogenous peptide inhibitor of CXCR4 as a novel antagonist of CXCR4. This peptide is a 16-residue fragment of human serum albumin and was isolated as an inhibitor of CXCR4-tropic human immunodeficiency virus type 1 from a blood-derived peptide library. Endogenous peptide inhibitor of CXCR4 binds the second extracellular loop of CXCR4, thereby preventing engagement of CXCL12 and antagonizing the receptor. Consequently, endogenous peptide inhibitor of CXCR4 inhibits CXCL12-mediated migration of CXCR4-expressing cells in vitro, mobilizes hematopoietic stem cells, and suppresses inflammatory responses in vivo. We discuss the generation of endogenous peptide inhibitor of CXCR4, its relevance as biomarker for disease, and its role in human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome pathogenesis and cancer. Furthermore, we discuss why optimized endogenous peptide inhibitor of CXCR4 derivatives might have advantages over other CXCR4 antagonists.