2-アミノイミダゾールにおけるヒトの通行料様受容体（TLR）8特異的アゴニストと機能的なPAN-TLR阻害剤の同定

骨髄性樹状細胞、単球、および単球由来の樹状細胞で発現するヒトの通行様受容体-8（TLR8）の活性化は、1型ヘルパーT細胞の発生を好む異なるサイトカインプロファイルを誘発します。2-アミノベンズイミダゾール足場の部分構造は、TLR8アゴニズム活性の保持を可能にするベンジミダゾールコアの最小の断片に対応する構造的必要条件を特定するために、検査されました。TLR8特異的なアゴニズム活性は、1-ペンチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-アミンで保持されました。TLR8エクトドメインに結合したこの化合物の結晶構造は、他のTLR8アゴニストに共通の結合相互作用を示しました。この化合物は、ex in vivoヒト血液モデルで著しく減衰炎症性特性を示しました。SARの研究により、4-（2-（ベンジルオキシ）フェニル）-1-ペンチル-1H-イミダゾール-2-アミンは、さまざまなTLRレポーター細胞株、および薬理学的に関連するヒト血液モデルシステムでTLRシグナル伝達を阻害したことが明らかになりました。この化合物のキナーゼスクリーニングは、カルモジュリンキナーゼの相対的な特異性を示しました。

Activation of human toll-like receptor-8 (TLR8), expressed in myeloid dendritic cells, monocytes, and monocyte-derived dendritic cells, evokes a distinct cytokine profile which favors the development of Type 1 helper T cells. Part-structures of the 2-aminobenzimidazole scaffold were examined with a view to identifying structural requisites corresponding to the smallest possible fragment of the benzimidazole core that would allow for retention of TLR8-agonistic activity. TLR8-specific agonistic activity was retained in 1-pentyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-amine. The crystal structure of this compound bound to the TLR8 ectodomain displayed binding interactions that are common to other TLR8 agonists. This compound showed markedly attenuated proinflammatory properties in ex vivo human blood models. SAR studies revealed that 4-(2-(benzyloxy)phenyl)-1-pentyl-1H-imidazol-2-amine inhibited TLR signaling in a variety of TLR reporter cell lines, as well as in pharmacologically relevant human blood model systems. A kinase screen of this compound showed relative specificity for calmodulin kinases.