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低酸素腫瘍微小環境は、攻撃的な治療耐性コンパートメントを表しています。特定の低酸素誘発プロセスにはアルギニンが必要であるため、アルギニン脱現療法は低酸素癌細胞の標的に役立つ可能性があると仮定しました。アルギニン分解剤ADI-PEG20が低酸素誘導因子（HIF）活性化、低酸素誘発性一酸化窒素経路（NO）経路、およびHCT116およびUMUC3細胞と異種移植を使用した増殖に対する効果を調査しました。後者には、アルギニ吸血性シンテターゼ（ASS1）がありません。HCT116細胞では、ADI-PEG20はHIF-1αおよびHIF-2αの低酸素活性化を阻害し、誘導性酸化酸化物シンターゼ（INOS）、ノープロダクション、およびVEGFの減少をもたらしました。興味深いことに、低酸素とADI-PEG20を組み合わせて相乗的にASS1を阻害しました。ADI-PEG20はMTORC1を阻害し、展開されたタンパク質応答を活性化し、HIFとASS1の阻害のメカニズムを提供しました。ADI-PEG20は、腫瘍の成長を阻害し、低酸素関連なしの非生産の障害、および血管灌流の減少を阻害しました。低酸素腫瘍画分にもかかわらず、HIF-1α/HIF-2α/INOSおよびVEGFの発現は減少しました。UMUC3異種移植片でも同様の効果が観察されました。要約すると、ADI-PEG20は、広く異なるアルギニン生物学を持つ2つの腫瘍モデルでHIF活性化プロセスを阻害します。したがって、ADI-PEG20は、ASS1が充実した腫瘍およびASS1欠損腫瘍の治療耐性低酸素細胞を標的とするために、クリニックで役立つ可能性があります。
低酸素腫瘍微小環境は、攻撃的な治療耐性コンパートメントを表しています。特定の低酸素誘発プロセスにはアルギニンが必要であるため、アルギニン脱現療法は低酸素癌細胞の標的に役立つ可能性があると仮定しました。アルギニン分解剤ADI-PEG20が低酸素誘導因子（HIF）活性化、低酸素誘発性一酸化窒素経路（NO）経路、およびHCT116およびUMUC3細胞と異種移植を使用した増殖に対する効果を調査しました。後者には、アルギニ吸血性シンテターゼ（ASS1）がありません。HCT116細胞では、ADI-PEG20はHIF-1αおよびHIF-2αの低酸素活性化を阻害し、誘導性酸化酸化物シンターゼ（INOS）、ノープロダクション、およびVEGFの減少をもたらしました。興味深いことに、低酸素とADI-PEG20を組み合わせて相乗的にASS1を阻害しました。ADI-PEG20はMTORC1を阻害し、展開されたタンパク質応答を活性化し、HIFとASS1の阻害のメカニズムを提供しました。ADI-PEG20は、腫瘍の成長を阻害し、低酸素関連なしの非生産の障害、および血管灌流の減少を阻害しました。低酸素腫瘍画分にもかかわらず、HIF-1α/HIF-2α/INOSおよびVEGFの発現は減少しました。UMUC3異種移植片でも同様の効果が観察されました。要約すると、ADI-PEG20は、広く異なるアルギニン生物学を持つ2つの腫瘍モデルでHIF活性化プロセスを阻害します。したがって、ADI-PEG20は、ASS1が充実した腫瘍およびASS1欠損腫瘍の治療耐性低酸素細胞を標的とするために、クリニックで役立つ可能性があります。
The hypoxic tumour microenvironment represents an aggressive, therapy-resistant compartment. As arginine is required for specific hypoxia-induced processes, we hypothesised that arginine-deprivation therapy may be useful in targeting hypoxic cancer cells. We explored the effects of the arginine-degrading agent ADI-PEG20 on hypoxia-inducible factor (HIF) activation, the hypoxia-induced nitric oxide (NO) pathway and proliferation using HCT116 and UMUC3 cells and xenografts. The latter lack argininosuccinate synthetase (ASS1) making them auxotrophic for arginine. In HCT116 cells, ADI-PEG20 inhibited hypoxic-activation of HIF-1α and HIF-2α, leading to decreased inducible-nitric oxide synthase (iNOS), NO-production, and VEGF. Interestingly, combining hypoxia and ADI-PEG20 synergistically inhibited ASS1. ADI-PEG20 inhibited mTORC1 and activated the unfolded protein response providing a mechanism for inhibition of HIF and ASS1. ADI-PEG20 inhibited tumour growth, impaired hypoxia-associated NO-production, and decreased vascular perfusion. Expression of HIF-1α/HIF-2α/iNOS and VEGF were reduced, despite an increased hypoxic tumour fraction. Similar effects were observed in UMUC3 xenografts. In summary, ADI-PEG20 inhibits HIF-activated processes in two tumour models with widely different arginine biology. Thus, ADI-PEG20 may be useful in the clinic to target therapy-resistant hypoxic cells in ASS1-proficient tumours and ASS1-deficient tumours.
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