ND-630によるアセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害は、肝臓の脂肪症を減少させ、インスリン感受性を改善し、ラットの脂質異常症を調節する

アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）アイソザイムACC1およびACC2の同時阻害は、脂肪酸合成の付随的な阻害と脂肪酸酸化の刺激をもたらし、肥満、糖尿病、脂肪肝疾患に関連する罹患率と死亡率に有利に影響する可能性があります。構造ベースの薬物設計を使用して、ND-630によって例示される一連の強力なアロステリックタンパク質相互作用阻害剤を特定しました。脂肪酸合成を減らし、培養細胞や動物で脂肪酸酸化を刺激し、好ましい薬物様特性を示します。食事誘発性の肥満でラットに慢性的に投与すると、ND-630は肝臓の脂肪症を低下させ、インスリン感受性を改善し、食物摂取に影響を与えることなく体重増加を減らし、脂質異常症に好意的に影響します。Zucker糖尿病性脂肪ラットに慢性的に投与すると、ND-630は肝脂肪症を減少させ、グルコース刺激インスリン分泌を改善し、ヘモグロビンA1Cを減少させます（0.9％減少）。一緒に、これらのデータは、このシリーズの代表者によるACC阻害が、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、脂肪肝疾患など、さまざまな代謝障害の治療に役立つ可能性があることを示唆しています。

Simultaneous inhibition of the acetyl-CoA carboxylase (ACC) isozymes ACC1 and ACC2 results in concomitant inhibition of fatty acid synthesis and stimulation of fatty acid oxidation and may favorably affect the morbidity and mortality associated with obesity, diabetes, and fatty liver disease. Using structure-based drug design, we have identified a series of potent allosteric protein-protein interaction inhibitors, exemplified by ND-630, that interact within the ACC phosphopeptide acceptor and dimerization site to prevent dimerization and inhibit the enzymatic activity of both ACC isozymes, reduce fatty acid synthesis and stimulate fatty acid oxidation in cultured cells and in animals, and exhibit favorable drug-like properties. When administered chronically to rats with diet-induced obesity, ND-630 reduces hepatic steatosis, improves insulin sensitivity, reduces weight gain without affecting food intake, and favorably affects dyslipidemia. When administered chronically to Zucker diabetic fatty rats, ND-630 reduces hepatic steatosis, improves glucose-stimulated insulin secretion, and reduces hemoglobin A1c (0.9% reduction). Together, these data suggest that ACC inhibition by representatives of this series may be useful in treating a variety of metabolic disorders, including metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and fatty liver disease.