神経疾患におけるトリプトファン代謝のキヌレニン経路の拡大された役割の最近の証拠

トリプトファン代謝のキヌレニン経路（KP）は、近年、神経保護（例えば、キヌレン酸およびピコリン酸、および本質的な補因子NAD+）および神経毒性代謝物（例えばキノリン酸、3-ヒドロキシュキュウリン酸）の両方の産生の重要な調節因子として浮上しています。2種類の代謝産物の産生のバランスは、インドルアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO-1）などの重要なレート制限酵素と、インターフェロン-γ（IFN-γ）などの分子シグナルによって制御されます。、セロトニンおよびメラトニン産生の代替経路とは対照的に、この酵素によってトリプトファンのKP代謝を活性化します。調節不全のKP代謝は、近年神経疾患と強く関連しており、代謝産物がどのように疾患の病理の原因であるかを理解するための努力が増えている。これらの努力と同時に、阻害剤を使用して経路内の特定の酵素をブロックする薬物開発イニシアチブがあり、その結果、神経毒性代謝物（例えば、キノリン酸、励起毒素、N-メチル-D-アスパルガート（NMDA）受容体アゴニスト）のレベルが低下しますが、キヌレン酸などの神経保護代謝産物のバイオアベイラビリティを強化します。神経変性疾患は、しばしば実質的な自己免疫性または炎症成分を持っています。したがって、KP代謝物が炎症カスケードにどのように影響するかをより深く理解する必要があります。さらに、信頼できるバイオマーカーを持たない多発性硬化症（MS）や運動ニューロン疾患（MND）などの疾患には課題が存在します。臨床診断は、他の疾患を除外するためにしばしば延長される可能性があり、多くの場合、患者の評価と介入療法のために長い時間を与えない疾患病理学の進行状態で診断が起こります。このレビューでは、いくつかの神経疾患、疾患のバイオマーカーにおけるKPの関与に関する現在の証拠、およびKP代謝に存在する類似点と、HIV、アルツハイマー病/認知症、感染症、免疫力学、免疫力学などの他の疾患に知られている類似点も考慮しています。循環器疾患。この記事は、「健康と病気におけるキヌレニン経路」というタイトルの特別号の一部です。

The kynurenine pathway (KP) of tryptophan metabolism has emerged in recent years as a key regulator of the production of both neuroprotective (e.g. kynurenic and picolinic acid, and the essential cofactor NAD+) and neurotoxic metabolites (e.g. quinolinic acid, 3-hydroxykynurenine). The balance between the production of the two types of metabolites is controlled by key rate-limiting enzymes such as indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO-1), and in turn, molecular signals such as interferon-γ (IFN-γ), which activate the KP metabolism of tryptophan by this enzyme, as opposed to alternative pathways for serotonin and melatonin production. Dysregulated KP metabolism has been strongly associated with neurological diseases in recent years, and is the subject of increasing efforts to understand how the metabolites are causative of disease pathology. Concurrent with these endeavours are drug development initiatives to use inhibitors to block certain enzymes in the pathway, resulting in reduced levels of neurotoxic metabolites (e.g. quinolinic acid, an excitotoxin and N-Methyl-d-Aspartate (NMDA) receptor agonist), while in turn enhancing the bioavailability of the neuroprotective metabolites such as kynurenic acid. Neurodegenerative diseases often have a substantial autoimmune or inflammatory component; hence a greater understanding of how KP metabolites influence the inflammatory cascade is required. Additionally, challenges exist in diseases like multiple sclerosis (MS) and motor neurone disease (MND), which do not have reliable biomarkers. Clinical diagnosis can often be prolonged in order to exclude other diseases, and often diagnosis occurs at an advanced state of disease pathology, which does not allow a lengthy time for patient assessment and intervention therapies. This review considers the current evidence for involvement of the KP in several neurological diseases, in biomarkers of disease and also the parallels that exist in KP metabolism with what is known in other diseases such as HIV, Alzheimer's disease/dementia, infection, immune privilege and cardiovascular disease. This article is part of the Special Issue entitled 'The Kynurenine Pathway in Health and Disease'.