代謝の健康と疾患における腸SGLT1

Na（+） - グルコース共輸送体1（SGLT1/SLC5A1）は、主に小腸で発現しています。Na（+）-K（+）-ATPaseによって作成されたNa（+）勾配によって駆動されるプロセスで、頂端膜を横切ってグルコースとガラクトースを輸送します。SGLT2は腎臓で見られる主要な形態であり、SGLT2選択阻害剤は、2型糖尿病（T2DM）の新しい治療クラスの治療法です。デュアルSGLT1/2阻害剤またはカナグリフロジン（SGLT1 IC50 = 663 nm）などのSGLT2選択薬で治療された患者からの最近のデータは、T2DMのSGLT1阻害の評価を保証します。SGLT1活性は非常に動的であり、炭水化物（CHOS）の最大の取り込みを確保するための複数のメカニズムによる変調が伴います。腸のSGLT1阻害は、チョウの摂取後のグルコース遠足を低下させ、遅延させ、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびペプチドYY（PYY）分泌を増強します。後者は、結腸微生物叢のグルコース曝露の増加とL細胞の秘書などの代謝産物の形成が原因である可能性があります。GLP-1およびpyy分泌は、食物摂取を抑制し、回腸ブレーキを促進し、インクレティン効果を持っています。プロピオン酸塩の結腸微生物産生の増加は、腸の糖新生に寄与し、陽性代謝効果を媒介する可能性があります。一方、胃腸耐性につながる可能性のあるSGLT1阻害のしきい値は不明です。Na（+）恒常性の変化と結腸CHOの増加は、下痢と胃腸の悪影響をもたらす可能性があります。このレビューでは、肯定的な代謝および負の腸の効果に寄与する潜在的なメカニズムを考慮します。SGLT1を阻害する化合物は、これらのメカニズムの変調のバランスをとって、代謝疾患の治療効果を達成する必要があります。

The Na(+)-glucose cotransporter 1 (SGLT1/SLC5A1) is predominantly expressed in the small intestine. It transports glucose and galactose across the apical membrane in a process driven by a Na(+) gradient created by Na(+)-K(+)-ATPase. SGLT2 is the major form found in the kidney, and SGLT2-selective inhibitors are a new class of treatment for type 2 diabetes mellitus (T2DM). Recent data from patients treated with dual SGLT1/2 inhibitors or SGLT2-selective drugs such as canagliflozin (SGLT1 IC50 = 663 nM) warrant evaluation of SGLT1 inhibition for T2DM. SGLT1 activity is highly dynamic, with modulation by multiple mechanisms to ensure maximal uptake of carbohydrates (CHOs). Intestinal SGLT1 inhibition lowers and delays the glucose excursion following CHO ingestion and augments glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and peptide YY (PYY) secretion. The latter is likely due to increased glucose exposure of the colonic microbiota and formation of metabolites such as L cell secretagogues. GLP-1 and PYY secretion suppresses food intake, enhances the ileal brake, and has an incretin effect. An increase in colonic microbial production of propionate could contribute to intestinal gluconeogenesis and mediate positive metabolic effects. On the other hand, a threshold of SGLT1 inhibition that could lead to gastrointestinal intolerability is unclear. Altered Na(+) homeostasis and increased colonic CHO may result in diarrhea and adverse gastrointestinal effects. This review considers the potential mechanisms contributing to positive metabolic and negative intestinal effects. Compounds that inhibit SGLT1 must balance the modulation of these mechanisms to achieve therapeutic efficacy for metabolic diseases.