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目的：転移性疾患は、乳がん患者の主要な死因であり、新しい治療の必要性を促進します。CT20Pは、癌特異的細胞毒性を示すグループによって以前に発見されたペプチドです。ペプチドの最適な治療用途を設計するために、乳癌細胞のCT20Pの細胞内標的を特定し、標的の発現パターンをCT20Pに対する感受性と相関させました。 実験設計：ポリマーナノ粒子を使用してCT20Pを送達し、ペプチドで処理した細胞の細胞骨格の変化、細胞移動、接着、および生存率を評価しました。質量分析と結合したタンパク質プルダウン実験により、ペプチドの細胞内標的の識別が可能になりました。生化学的および組織学的技術は、ヒト細胞株および乳がん組織マイクロアレイの標的同一性を検証し、CT20pに対する感受性パターンを明らかにしました。 結果：TCP-1（CCT）を含むシャペオニンは、CT20Pの細胞内標的として同定されました。CT20Pを受けやすい癌細胞はCCTの増加と、CCT複合体のサブユニットであるCCTβの過剰発現がCT20Pに対する感受性を高めました。感受性細胞は、CCTの基質であるチューブリンの減少、およびCT20P治療時の移動の阻害を示しました。CCTβレベルは、癌隣接組織よりも浸潤性乳管癌の方が高く、乳がん病期とともに増加しました。乳がん患者の生存率の低下は、CCTβおよびシャペロンのより高いレベルのゲノム代替と相関していました。 結論：乳癌細胞のCCTタンパク質の増加は、CT20Pの細胞毒性の根底にあります。したがって、CCTは治療介入の潜在的な標的であり、乳がん治療のためのCT20Pの治療的使用をパーソナライズするためのコンパニオン診断として機能します。Clin Cancer Res;22（17）;4366-79。©2016 AACR。
目的：転移性疾患は、乳がん患者の主要な死因であり、新しい治療の必要性を促進します。CT20Pは、癌特異的細胞毒性を示すグループによって以前に発見されたペプチドです。ペプチドの最適な治療用途を設計するために、乳癌細胞のCT20Pの細胞内標的を特定し、標的の発現パターンをCT20Pに対する感受性と相関させました。 実験設計：ポリマーナノ粒子を使用してCT20Pを送達し、ペプチドで処理した細胞の細胞骨格の変化、細胞移動、接着、および生存率を評価しました。質量分析と結合したタンパク質プルダウン実験により、ペプチドの細胞内標的の識別が可能になりました。生化学的および組織学的技術は、ヒト細胞株および乳がん組織マイクロアレイの標的同一性を検証し、CT20pに対する感受性パターンを明らかにしました。 結果：TCP-1（CCT）を含むシャペオニンは、CT20Pの細胞内標的として同定されました。CT20Pを受けやすい癌細胞はCCTの増加と、CCT複合体のサブユニットであるCCTβの過剰発現がCT20Pに対する感受性を高めました。感受性細胞は、CCTの基質であるチューブリンの減少、およびCT20P治療時の移動の阻害を示しました。CCTβレベルは、癌隣接組織よりも浸潤性乳管癌の方が高く、乳がん病期とともに増加しました。乳がん患者の生存率の低下は、CCTβおよびシャペロンのより高いレベルのゲノム代替と相関していました。 結論：乳癌細胞のCCTタンパク質の増加は、CT20Pの細胞毒性の根底にあります。したがって、CCTは治療介入の潜在的な標的であり、乳がん治療のためのCT20Pの治療的使用をパーソナライズするためのコンパニオン診断として機能します。Clin Cancer Res;22（17）;4366-79。©2016 AACR。
PURPOSE: Metastatic disease is a leading cause of death for patients with breast cancer, driving the need for new therapies. CT20p is a peptide previously discovered by our group that displays cancer-specific cytotoxicity. To design the optimal therapeutic use of the peptide, we identified the intracellular target of CT20p in breast cancer cells, correlating expression patterns of the target with susceptibility to CT20p. EXPERIMENTAL DESIGN: Using polymeric nanoparticles to deliver CT20p, we assessed cytoskeletal changes, cell migration, adhesion, and viability in cells treated with the peptide. Protein pull-down experiments, coupled to mass spectrometry, enabled identification of the peptide's intracellular target. Biochemical and histologic techniques validated target identity in human cell lines and breast cancer tissue microarrays and revealed susceptibility patterns to CT20p. RESULTS: Chaperonin containing TCP-1 (CCT) was identified as the intracellular target of CT20p. Cancer cells susceptible to CT20p had increased CCT, and overexpression of CCTβ, a subunit of the CCT complex, enhanced susceptibility to CT20p. Susceptible cells displayed reduced tubulin, a substrate of CCT, and inhibition of migration upon CT20p treatment. CCTβ levels were higher in invasive ductal carcinomas than in cancer adjacent tissues and increased with breast cancer stage. Decreased breast cancer patient survival correlated with genomic alternations in CCTβ and higher levels of the chaperone. CONCLUSIONS: Increased CCT protein in breast cancer cells underlies the cytotoxicity of CT20p. CCT is thus a potential target for therapeutic intervention and serves as a companion diagnostic to personalize the therapeutic use of CT20p for breast cancer treatment. Clin Cancer Res; 22(17); 4366-79. ©2016 AACR.
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