大きな細孔形成を介してリンパ腫細胞死を直接誘導する治療抗パンHLAクラスIIモノクローナル抗体の確立

ホジキンリンパ腫（HL）の新しい治療的モノクローナル抗体（MAB）を開発するために、2つのHL細胞株を交互に、生きたHL細胞株でBALB/Cマウスを免疫しました。ハイブリダイゼーション後、予防接種に使用されていないHL細胞株に対する直接的な細胞毒性を評価することにより、ハイブリドーマクローンをスクリーニングしました。単一のHL細胞株に特異的なクロノタイプMABを取得するリスクを減らすために、MABを確立するためのこの戦略を開発しました。新しく確立されたマウス抗ヒトmAb（4713）は、細胞骨格依存性があるが、補体およびカスパーゼに依存しないHL細胞株、バーキットリンパ腫細胞株、および進行性成人T細胞白血病細胞株を引き起こしました。腫瘍を含むSCIDマウスにおけるMAB 4713の静脈内注射により、生存率が大幅に改善されました。MAB 4713は、マウス抗ヒトパン-HLAクラスII MABであることが明らかになりました。このMABによる治療により、30分以内に標的リンパ腫細胞の表面に大きな毛穴が形成されました。この発見は、この抗パンHLAクラスII MABによって誘発される細胞死プロセスが、大きな細孔形成を誘導する細胞溶解抗パンMHCクラスI mAbによって刺激された同じ死のシグナルを含む可能性があることを示唆しています。この多面的な研究は、さまざまな形態のリンパ腫に対するMAB 4713の治療可能性をサポートしています。

To develop a new therapeutic monoclonal Antibody (mAb) for Hodgkin lymphoma (HL), we immunized a BALB/c mouse with live HL cell lines, alternating between two HL cell lines. After hybridization, we screened the hybridoma clones by assessing direct cytotoxicity against a HL cell line not used for immunization. We developed this strategy for establishing mAb to reduce the risk of obtaining clonotypic mAb specific for single HL cell line. A newly established mouse anti-human mAb (4713) triggered cytoskeleton-dependent, but complement- and caspase-independent, cell death in HL cell lines, Burkitt lymphoma cell lines, and advanced adult T-cell leukemia cell lines. Intravenous injection of mAb 4713 in tumor-bearing SCID mice improved survival significantly. mAb 4713 was revealed to be a mouse anti-human pan-HLA class II mAb. Treatment with this mAb induced the formation of large pores on the surface of target lymphoma cells within 30 min. This finding suggests that the cell death process induced by this anti-pan HLA-class II mAb may involve the same death signals stimulated by a cytolytic anti-pan MHC class I mAb that also induces large pore formation. This multifaceted study supports the therapeutic potential of mAb 4713 for various forms of lymphoma.