アルツハイマー病の免疫療法試験におけるアミロイド関連の画像異常（ARIA）：予後バイオマーカーの必要性？

2015年11月5日から7日までスペインのバルセロナで開催された第8回アルツハイマー病臨床試験国際会議で、2つのアルツハイマー病免疫療法剤候補、ガンテネルマブとアデュカヌマブに関する有望なデータが発表された。臨床試験の結果は、脳脊髄液および Aβ-PET バイオマーカーの導入により試験の充実と結果が向上することを実証しました。これにより、臨床試験は疾患のより早期の、さらには発症前の段階で実施されることになるため、標的戦略の変更につながりました。それにもかかわらず、Aβ-PETおよび脳脊髄液タウおよびP-タウによって測定された有望な転帰所見は、抗体の用量依存的に重篤な副作用、特にアミロイド関連画像異常（ARIA）のリスク増加と関連していた。アデュカヌマブは、高用量群の患者の半数以上で、時間、用量、およびAPOEに関連したARIAの同時発生と関連していた。したがって、将来の課題は、Aβを除去するための抗体の効果的な用量と、有害な副作用を制限するための用量との間で、より有利にバランスの取れたバイオマーカーを見つけることである。ロシュとバイオジェンも関心を示し、高用量の第3相試験を推進した。しかし、これにより、重篤な副作用の発生率がさらに増加することが合理的に予想されることに関連して、いくつかの懸念が生じました。学んだことは、臨床試験における抗Aβ抗体の安全性と有効性を追跡調査および監視するための主要産業の戦略に挑戦していることです。ここでは、治療の副作用、つまり治療誘発性 ARIA と前向きな見通しの許容できるバランスは何かという問題について議論します。実際、ARIA のバイオマーカーの実装は、アルツハイマー病の免疫療法試験の設計における価値を高め、無駄を削減する可能性があります。

At the 8th International Conference on Clinical Trials in Alzheimer's Disease held November 5-7, 2015 in Barcelona, Spain, promising data were presented on two candidate Alzheimer's disease immunotherapeutic agents, gantenerumab and aducanumab. Trial results demonstrated that the implementation of cerebrospinal fluid and Aβ-PET biomarkers improves trial enrichment and outcome, which has led to a change in targeting strategy as clinical trials would be conducted with earlier, even presymptomatic, stages of the disease. Promising findings of outcomes, as measured by Aβ-PET and cerebrospinal fluid tau and P-tau, were, nevertheless, associated with antibody dose-dependent increased risk of severe adverse effects, specifically amyloid-related imaging abnormalities (ARIA). Aducanumab was associated with concomitant time-, dose-, and APOE-related incidence of ARIA in more than one-half of the patients within the high-dose arm. The future challenge will thus be to find biomarkers more favorably balanced between effective dosing of antibody to remove Aβ versus dosing to limit deleterious side effects. Interest was shown by Roche and Biogen, which promoted high-dose phase 3 trials. However, this generated some concerns related to a reasonable expected further increase in the incidence of severe side effects. What has been learned is challenging primary industry strategies for following-up and monitoring safety and effectiveness of anti-Aβ antibodies in clinical trials. Here, we debate the issue of what is an acceptable balance of treatment side effects, i.e., therapeutic-induced ARIA, versus the positive prospects. Indeed, implementation of biomarkers for ARIA might increase value and reduce waste in the design of immunotherapy trials of Alzheimer's disease.