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背景：CSF1RのCSF-1またはIL-34刺激は、マクロファージの分化、活性化、破骨細胞形成を促進し、CSF1Rの薬理学的阻害は関節炎の動物モデルで有益です。この研究の目的は、RAのCSF-1およびIL-34シグナル伝達の相対的な寄与を決定することでした。 方法：CSF-1およびIL-34は、15人の生物学的リウマチ関節炎（RA）、15人の乾癬性関節炎（PSA）および7枚の骨炎症症（OA）患者の滑膜組織における免疫組織化学およびデジタル画像分析によって検出されました。CSF-1およびIL-34分化したヒトマクロファージにおける遺伝子発現は、FACS分析と定量的PCRによって評価されました。RA滑膜外植片をCSF-1、IL-34、コントロール抗体（AB）、またはCSF-1、IL-34、またはCSF1Rを標的とするABS中和/ブロックABSとインキュベートしました。CSF1RブロッキングABの効果は、マウスコラーゲン誘発関節炎（CIA）で検査されました。 結果：CSF-1（M-CSFとも呼ばれる）およびIL-34発現は、RAおよびPSA滑膜組織で類似していましたが、コントロールでは低かった（P <0.05）。CSF-1の発現は、滑膜沈下で観察され、サブリングおよび内膜の裏地層ではIL-34が観察されました。CSF-1およびIL-34は、ケモカイン、細胞外マトリックス成分、マトリックスメタロプロテイナーゼを含むマクロファージにおける336の炎症関連遺伝子のうち17の発現を特異的に調節しました。外因性CSF-1またはIL-34、または独立した中和は、RA滑膜脱植片IL-6産生に影響を与えませんでした。抗CSF1R ABは、RA滑膜外植片におけるIL-6およびその他の炎症性メディエーター産生、およびCIAの足の腫れと関節破壊を有意に減少させました。 結論：CSF1RとCSF-1およびIL-34の両方とのCSF1R相互作用の同時阻害は、CIAにおけるRA滑膜組織および病理学の炎症性活性化を抑制し、RAの新しい治療戦略を示唆しています。
背景：CSF1RのCSF-1またはIL-34刺激は、マクロファージの分化、活性化、破骨細胞形成を促進し、CSF1Rの薬理学的阻害は関節炎の動物モデルで有益です。この研究の目的は、RAのCSF-1およびIL-34シグナル伝達の相対的な寄与を決定することでした。 方法：CSF-1およびIL-34は、15人の生物学的リウマチ関節炎（RA）、15人の乾癬性関節炎（PSA）および7枚の骨炎症症（OA）患者の滑膜組織における免疫組織化学およびデジタル画像分析によって検出されました。CSF-1およびIL-34分化したヒトマクロファージにおける遺伝子発現は、FACS分析と定量的PCRによって評価されました。RA滑膜外植片をCSF-1、IL-34、コントロール抗体（AB）、またはCSF-1、IL-34、またはCSF1Rを標的とするABS中和/ブロックABSとインキュベートしました。CSF1RブロッキングABの効果は、マウスコラーゲン誘発関節炎（CIA）で検査されました。 結果：CSF-1（M-CSFとも呼ばれる）およびIL-34発現は、RAおよびPSA滑膜組織で類似していましたが、コントロールでは低かった（P <0.05）。CSF-1の発現は、滑膜沈下で観察され、サブリングおよび内膜の裏地層ではIL-34が観察されました。CSF-1およびIL-34は、ケモカイン、細胞外マトリックス成分、マトリックスメタロプロテイナーゼを含むマクロファージにおける336の炎症関連遺伝子のうち17の発現を特異的に調節しました。外因性CSF-1またはIL-34、または独立した中和は、RA滑膜脱植片IL-6産生に影響を与えませんでした。抗CSF1R ABは、RA滑膜外植片におけるIL-6およびその他の炎症性メディエーター産生、およびCIAの足の腫れと関節破壊を有意に減少させました。 結論：CSF1RとCSF-1およびIL-34の両方とのCSF1R相互作用の同時阻害は、CIAにおけるRA滑膜組織および病理学の炎症性活性化を抑制し、RAの新しい治療戦略を示唆しています。
BACKGROUND: CSF-1 or IL-34 stimulation of CSF1R promotes macrophage differentiation, activation and osteoclastogenesis, and pharmacological inhibition of CSF1R is beneficial in animal models of arthritis. The objective of this study was to determine the relative contributions of CSF-1 and IL-34 signaling to CSF1R in RA. METHODS: CSF-1 and IL-34 were detected by immunohistochemical and digital image analysis in synovial tissue from 15 biological-naïve rheumatoid arthritis (RA) , 15 psoriatic arthritis (PsA) and 7 osteoarthritis (OA) patients . Gene expression in CSF-1- and IL-34-differentiated human macrophages was assessed by FACS analysis and quantitative PCR. RA synovial explants were incubated with CSF-1, IL-34, control antibody (Ab), or neutralizing/blocking Abs targeting CSF-1, IL-34, or CSF1R. The effect of a CSF1R-blocking Ab was examined in murine collagen-induced arthritis (CIA). RESULTS: CSF-1 (also known as M-CSF) and IL-34 expression was similar in RA and PsA synovial tissue, but lower in controls (P < 0.05). CSF-1 expression was observed in the synovial sublining, and IL-34 in the sublining and the intimal lining layer. CSF-1 and IL-34 differentially regulated the expression of 17 of 336 inflammation-associated genes in macrophages, including chemokines, extra-cellular matrix components, and matrix metalloproteinases. Exogenous CSF-1 or IL-34, or their independent neutralization, had no effect on RA synovial explant IL-6 production. Anti-CSF1R Ab significantly reduced IL-6 and other inflammatory mediator production in RA synovial explants, and paw swelling and joint destruction in CIA. CONCLUSIONS: Simultaneous inhibition of CSF1R interactions with both CSF-1 and IL-34 suppresses inflammatory activation of RA synovial tissue and pathology in CIA, suggesting a novel therapeutic strategy for RA.
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