新規の四量体FAP-DR5抗体であるRG7386は、FAP依存性、アビディ性駆動型DR5ハイパークラスタリングおよび腫瘍細胞アポトーシスを効果的にトリガーします

調節不全の細胞アポトーシスと細胞死に対する耐性は、腫瘍性開始と疾患の進行の特徴です。したがって、腫瘍細胞におけるアポトーシスの調節不全を克服する薬剤の開発は、魅力的な治療アプローチです。外因性アポトーシス経路の活性化は、細胞表面のデス受容体（DR）ハイパークラスタリングに強く依存しています。ただし、アゴニック抗体を介してDR5またはDR4を活性化する戦略は、臨床的成功しか制限されていませんでした。アポトーシスの腫瘍標的誘導の代替アプローチを追求するために、腫瘍細胞上の腫瘍間質およびDR5の癌関連線維芽細胞の線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）を同時に標的とする二重特異性抗体（BSAB）を操作しました。FAPとDR5の両方への二価結合は、DR5のアビディ性駆動型ハイパークラスタリングにつながり、その後正常細胞では腫瘍細胞ではアポトーシスのアポトーシスの強い誘導につながると仮定しました。ここでは、最適化されたFAP-DR5 BSABであるRG7386が、FAP陽性間質を備えた前臨床腫瘍モデルでin vitroおよびin vivoで強力な腫瘍細胞アポトーシスを引き起こすことを示しています。RG7386抗腫瘍効果は厳密にFAPに依存し、FCRの架橋とは無関係であり、従来のDR5抗体よりも優れていました。イリノテカンまたはドキソルビシンと組み合わせて、FAP-DR5治療は患者由来の異種移植モデルで実質的な腫瘍の退行をもたらしました。FAP-DR5は、FAPとDR5の腫瘍細胞間のDR5の交差結合により、FAP発現悪性細胞に対する単一因子活性も実証しました。まとめると、これらのデータは、単一療法と併用療法の両方で新規で強力な抗腫瘍剤であるRG7386が以前のDR5抗体の制限を克服し、アポトーシスに対する腫瘍関連耐性を征服する有望なアプローチを表していることを示しています。モルがんther;15（5）;946-57。©2016 AACR。

Dysregulated cellular apoptosis and resistance to cell death are hallmarks of neoplastic initiation and disease progression. Therefore, the development of agents that overcome apoptosis dysregulation in tumor cells is an attractive therapeutic approach. Activation of the extrinsic apoptotic pathway is strongly dependent on death receptor (DR) hyperclustering on the cell surface. However, strategies to activate DR5 or DR4 through agonistic antibodies have had only limited clinical success. To pursue an alternative approach for tumor-targeted induction of apoptosis, we engineered a bispecific antibody (BsAb), which simultaneously targets fibroblast-activation protein (FAP) on cancer-associated fibroblasts in tumor stroma and DR5 on tumor cells. We hypothesized that bivalent binding to both FAP and DR5 leads to avidity-driven hyperclustering of DR5 and subsequently strong induction of apoptosis in tumor cells but not in normal cells. Here, we show that RG7386, an optimized FAP-DR5 BsAb, triggers potent tumor cell apoptosis in vitro and in vivo in preclinical tumor models with FAP-positive stroma. RG7386 antitumor efficacy was strictly FAP dependent, was independent of FcR cross-linking, and was superior to conventional DR5 antibodies. In combination with irinotecan or doxorubicin, FAP-DR5 treatment resulted in substantial tumor regression in patient-derived xenograft models. FAP-DR5 also demonstrated single-agent activity against FAP-expressing malignant cells, due to cross-binding of FAP and DR5 across tumor cells. Taken together, these data demonstrate that RG7386, a novel and potent antitumor agent in both mono- and combination therapies, overcomes limitations of previous DR5 antibodies and represents a promising approach to conquer tumor-associated resistance to apoptosis. Mol Cancer Ther; 15(5); 946-57. ©2016 AACR.