AMPKは、オートファジーを活性化することにより、RAS経路阻害に対する耐性を促進します

癌生成RAS（ラット肉腫ウイルス性癌遺伝子）の標的阻害剤-RAFシグナル伝達は臨床で大きな期待を示していますが、耐性は大きな課題のままです。経路変異を持つ腫瘍の30％は標的阻害剤に反応しません。応答し、すべてが最終的に抵抗を発達させます。癌細胞は耐性を獲得する前に、アポトーシス（「依存症」）を受けるか、成長が低下しているにもかかわらず、治療を生き残ることにより、初期の薬物治療に反応します（「耐性」）。これらの薬物耐性細胞は、耐性細胞が最終的に出現する貯留層として機能するため、耐性を付与する経路を阻害する可能性があるため、再発を遅らせるか、さらに防止する可能性があります。ここでは、メラノーマおよび他の癌がオートファジーを活性化することにより、RAS-RAF経路阻害剤に対する耐性を獲得することを示しています。これは、細胞エネルギーセンサーAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）によって媒介されます。このAMPKを介したオートファジーをブロックすると、薬物耐性メラノーマがRAS-RAF経路阻害剤に感作します。逆に、AMPKシグナル伝達とオートファジーを活性化することにより、RAS-RAF経路に依存しているメラノーマは、代わりに経路阻害に耐えることができます。これらの発見は、RAS-RAF経路阻害剤に対する耐性の重要なメカニズムを特定し、これらの標的阻害剤と組み合わせてAMPKまたはオートファジーのいずれかをブロックすることで腫瘍の退縮を増加させ、最終的な再発の可能性を減らすことができることを示唆しています。

Targeted inhibitors of oncogenic Ras (rat sarcoma viral oncogene)-Raf signaling have shown great promise in the clinic, but resistance remains a major challenge: 30% of tumors with pathway mutations do not respond to targeted inhibitors, and of the 70% that do respond, all eventually develop resistance. Before cancer cells acquire resistance, they respond to initial drug treatment either by undergoing apoptosis ('addiction') or by surviving treatment albeit with reduced growth ('tolerance'). As these drug-tolerant cells serve as a reservoir from which resistant cells eventually emerge, inhibiting the pathways that confer tolerance could potentially delay or even prevent recurrence. Here, we show that melanomas and other cancers acquire tolerance to Ras-Raf pathway inhibitors by activating autophagy, which is mediated by the cellular energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK). Blocking this AMPK-mediated autophagy sensitizes drug-tolerant melanomas to Ras-Raf pathway inhibitors. Conversely, activating AMPK signaling and autophagy enables melanomas that would otherwise be addicted to the Ras-Raf pathway to instead tolerate pathway inhibition. These findings identify a key mechanism of tolerance to Ras-Raf pathway inhibitors and suggest that blocking either AMPK or autophagy in combination with these targeted inhibitors could increase tumor regression and decrease the likelihood of eventual recurrence.