ADAM10細胞表面発現は活性ではありませんが、黄色ブドウ球菌α-ヘモリシン媒介性のヒト単球におけるNLRP3インフラマソームの活性化にとって重要です

黄色ブドウ球菌毒素であるα-ヘモリシンは、ブドウ球菌感染において重要かつよく研究された病原性因子です。これは、かつて細菌によって分泌された可溶性単量体タンパク質であり、広範囲の宿主細胞タイプの膜に七個の毛穴を形成します。ヘモリシンは最近、DisintegrinおよびMetalloprotease 10（ADAM10）に結合して活性化することが発見されました。上皮細胞および内皮細胞では、これらの細胞に対する毒素の活性にADAM10の活性化が必要です。宿主単球細胞では、α-ヘモリシンはヌクレオチド結合ドメインと遺伝子ファミリーを含むロイシンリッチリピートを活性化します。3（NLRP3）インフラマソームを含むピリンドメインは、炎症誘発性サイトカインと細胞死の産生につながります。ADAM10は、siRNAノックダウンまたはADAM10-α-ヘモリシン相互作用の化学的遮断が、細胞で利用可能なADAM10を減らすことによりインフラマソームの活性化と細胞死の減少につながるため、ヒト単球におけるNLRP3インフラマソームのα-ヘモリシン媒介活性化にとって重要であることを示しています。表面。α-ヘモリシン誘発ADAM10活性化を必要とする上皮細胞や内皮細胞の損傷とは異なり、ADAM10プロテアーゼ活性はNLRP3インフラマソームの活性化には必要ありませんでした。この研究は、α-ヘモリシンによる免疫活性化におけるADAM10の重要性を確認しますが、毒素による宿主細胞シグナル誘導が宿主細胞タイプ間で異なることを示しています。

The Staphylococcus aureus toxin, α-hemolysin, is an important and well-studied virulence factor in staphylococcal infection. It is a soluble monomeric protein that, once secreted by the bacterium, forms a heptameric pore in the membrane of a broad range of host cell types. Hemolysin was recently discovered to bind and activate a disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10). In epithelial and endothelial cells, ADAM10 activation is required for the toxin's activity against these cells. In host monocytic cells, α-hemolysin activates the nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing gene family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome leading to production of pro-inflammatory cytokines and cell death. We now show that ADAM10 is critical for α-hemolysin-mediated activation of the NLRP3 inflammasome in human monocytes as siRNA knockdown or chemical blockade of ADAM10-α-hemolysin interaction leads to diminished inflammasome activation and cell death by reducing the available ADAM10 on the cell surface. Unlike epithelial cell and endothelial cell damage, which requires α-hemolysin induced ADAM10 activation, ADAM10 protease activity was not required for NLRP3 inflammasome activation. This work confirms the importance of ADAM10 in immune activation by α-hemolysin, but indicates that host cell signal induction by the toxin is different between host cell types.