ゴーストピルバスター：溶解テスト後の無傷のレベチラセタム拡張放出タブレットのケーススタディ

背景：拡張放出（ER）投与型の経口投与薬は、さまざまな中枢神経系障害の治療において極めて重要な役割を果たし続けています。特定のER投与型については、製薬科学者は、水不溶性またはゆっくりと溶解する賦形剤に基づいて、ER錠剤またはカプセルを投与した後の患者の糞便における無傷の錠剤のような物体の通過に精通しています。それにもかかわらず、「ゴーストピル」現象に対する認識が不足しているため、一部の患者や臨床医の間で不安が生じています。患者や臨床医は、これらの錠剤が摂取された後にどのように放出されるかを理解していません。TevaのレベチラセタムERタブレットを搭載したてんかん患者が、便に無傷の錠剤に気づき、薬物の必要な用量が得られていないことを心配していることが、米国食品医薬品局（FDA）の注意を喚起されました。神経科医の臨床報告に応じて、FDAは、TEVAの薬物の不完全な薬物放出の最小リスクを確認するために調査を実施しました。 目的：この研究の目的は、in vitro溶解試験を実施することにより、無傷のレベチラセタムER錠剤の通過に関連する不完全な薬物放出のリスクを評価することでした。 方法：TEVAの製剤テストは、リン酸緩衝液中のレベチラセタムER錠剤の米国ファーマコペアモノグラフおよび異なるpH値でのバイオ関連緩衝液に従って実施されました。さらに、分割および砕いた錠剤で溶解テストを実施しました。溶解テストの終わりに、すべてのサンプルは、溶解していない部分について視覚的に検査されました。 結果：レベチラセタムの約90％は、8時間の溶解後にすべての溶解媒体で放出されていました。溶解テスト後のレベチラセタムER錠剤は、すべての溶解媒体で完全にそのままのままでした。薬物放出の速度は、錠剤全体からの錠剤よりも、分割および砕いた錠剤から大幅に速くなりました。 結論：これらの発見に基づいて、TevaのLevetiracetam ER錠剤は、便でそのままに見えるかもしれませんが、薬を正常に放出しました。FDAは、TEVAに製品のラベルを修正するように要求し、無傷の錠剤の潜在的な通過に関する発言を含めるようにしました。スツールのゴーストピルに気付く患者は、その後の用量の錠剤を自分で衝動的に押しつぶしたり分割したりする可能性があるため、医療提供者は、薬物ラベルに従って、治療中に錠剤全体を飲み込むように患者に指示する必要があります。

BACKGROUND: Orally administered medications in extended-release (ER) dosage forms continue to play a pivotal role in the treatment of various central nervous system disorders. For certain ER dosage forms, pharmaceutical scientists have been familiar with the passage of intact tablet-like objects in patients' feces after administration of ER tablets or capsules based on water-insoluble or slowly dissolving excipients. Nevertheless, because of lack of awareness of the "ghost pill" phenomenon, anxiety has ensued among some patients and clinicians, who have less understanding of how drugs are released from these tablets once ingested. It has been brought to the attention of the US Food and Drug Administration (FDA) that epilepsy patients administered with Teva's levetiracetam ER tablets have noticed intact tablets in their stools and been concerned that they were not getting the needed dose of the drug. In response to neurologists' clinical reporting, the FDA has conducted investigations to confirm a minimal risk of incomplete drug release of Teva's drug product. OBJECTIVE: The objective of this study was to evaluate the risks of incomplete drug release associated with the passing of intact levetiracetam ER tablets, by conducting in vitro dissolution testing. METHODS: Dissolution testing of Teva's drug product was performed in accordance with the US Pharmacopeia monograph for levetiracetam ER tablets in phosphate buffer and bio-relevant buffers at different pH values. In addition, dissolution testing was conducted with split and crushed tablets. At the end of the dissolution testing, all samples were visually inspected for any undissolved pieces. RESULTS: Approximately 90 % of levetiracetam had been released in all dissolution media after 8 h of dissolution. The levetiracetam ER tablets after dissolution testing remained fully intact in all dissolution media. The rates of drug release were significantly faster from split and crushed tablets than that from whole tablets. CONCLUSION: On the basis of these findings, Teva's levetiracetam ER tablets may appear intact in the stools but have released the drug successfully. The FDA has requested Teva to revise its product labeling to include remarks regarding the potential passing of intact tablets. Since patients who notice ghost pills in their stools may impetuously crush or split the tablets of subsequent doses on their own, healthcare providers should instruct patients to swallow whole tablets throughout the treatment, in accordance with the drug label.