クロザピン抵抗性統合失調症におけるメマンチン増強：無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究

背景：N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の低機能による神経可塑性の機能障害は、統合失調症における記憶および執行機能不全の因果因子である可能性があります。前頭前野でのNMDA伝達の規制緩和も、陰性および陽性の症状を説明するかもしれません。メマンチン標的によるクロザピン増強は、統合失調症におけるNMDA受容体を介した神経伝達を変化させ、小さな概念実証研究でいくつかの症状ドメインに実質的な有益な効果を示しました。記憶と実行機能のためのクロザピンへのメマンチンアドオン治療の影響、および統合失調症の陰性および陽性の症状を評価します。 方法：難治性統合失調症のクロザピン治療患者は、メマンチン（n = 26）またはプラセボ（n = 26）による12週間の二重盲検補助治療にランダムに割り当てられました。クロスオーバーは、2週間のプラセボウォッシュアウト期間後に発生しました。プライマリエンドポイントは、ベースラインから12週間の治療、14週間から26週間の治療であり、ケンブリッジ神経心理学的テスト自動バッテリー（CANTAB）、陽性および陰性症候群のスケール（PANSS）、および臨床グローバルな印象の重大度スケールを使用して、記憶と実行機能の治療-s）。副作用は、リバプール大学の神経弛緩薬副作用評価尺度を使用して評価されました。 結果：プラセボと比較すると、メマンチンは、口頭認識メモリとペアのアソシエイトの学習タスクスコア（効果サイズ= 0.30）とパンソルネガティブサブスケールスコア（エフェクトサイズ= 0.29）で構成される複合メモリスコアを改善しました。副作用は軽度で一時的でした。 結論：クロザピン治療耐性統合失調症の患者では、メマンチンの添加は、深刻な悪影響なしに口頭および視覚記憶と陰性症状を大幅に改善しました。これらの結果は、治療耐性統合失調症におけるクロザピンへの長期的なメマンチン増強に関するさらなる調査を正当化します。

BACKGROUND: Dysfunction of neuroplasticity due to N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor hypofunction may be a causal factor for memory and executive dysfunctioning in schizophrenia. Deregulation of NMDA transmission in the prefrontal cortex may also explain negative and positive symptoms. Clozapine augmentation with memantine targets altered NMDA receptor-mediated neurotransmission in schizophrenia and showed substantial beneficial effects on several symptom domains in a small proof-of-concept study. We evaluate effects of memantine add-on treatment to clozapine for memory and executive function, and negative and positive symptoms in schizophrenia. METHOD: Clozapine-treated patients with refractory schizophrenia were randomly assigned to 12 weeks of double-blind adjunctive treatment with memantine (n = 26) or placebo (n = 26). Crossover occurred after a 2-week placebo wash-out period. Primary endpoints were change from baseline to 12 weeks treatment and 14 weeks to 26 weeks treatment on memory and executive function using the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), and Clinical Global Impression Severity Scale (CGI-S). Side effects were assessed using the Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale. RESULTS: When compared with placebo, memantine improved a composite memory score comprising verbal recognition memory and paired associates learning task scores on the CANTAB (effect size = 0.30) and PANSS negative subscale score (effect size = 0.29). Side effects were mild and transient. CONCLUSIONS: In patients with clozapine-treated refractory schizophrenia, memantine addition significantly improved verbal and visual memory and negative symptoms without serious adverse effects. These results justify further investigations on long-term memantine augmentation to clozapine in treatment-resistant schizophrenia.