分岐鎖アミノ酸の異化欠陥は、心不全を促進します

背景：代謝再プログラミングは心不全の病因において重要ですが、これまでの研究は主に脂肪酸とグルコース代謝に焦点を合わせてきました。疾患におけるアミノ酸代謝調節の寄与は依然として研究されていません。 方法と結果：圧力過負荷によって誘導されるマウスの故障心臓で、トランスクリプトームおよびメタボロミック分析を実施しました。分岐鎖アミノ酸（BCAA）異化遺伝子発現と分岐鎖α-ケト酸の組織蓄積の抑制は、マウスの障害の代謝再プログラムの重要なシグネチャとして特定され、ヒト心筋症の心臓で共有されることが検証されました。分子および遺伝的証拠は、ハートのBCAA異議調節の重要な上流調節因子として、転写因子のクリューペル様因子15を特定しました。遺伝的マウスモデルを使用した研究により、BCAA異化の欠陥が、機械的過負荷に応じて誘導酸化ストレスと代謝障害に関連する心不全を促進したことが明らかになりました。機械的に、枝鎖α-ケト酸の上昇は、呼吸を直接抑制し、分離されたミトコンドリアでスーパーオキシド産生を誘導しました。最後に、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ活性の薬理学的増強は、圧力過負荷後の心機能障害を著しく鈍化しました。 結論：BCAA異化欠陥は、Krüppel様因子15を介した転写再プログラミングに起因する心臓の失敗の代謝特徴です。BCAA異化の欠陥は、心不全に以前に評価されていなかった有意な寄与を課します。

BACKGROUND: Although metabolic reprogramming is critical in the pathogenesis of heart failure, studies to date have focused principally on fatty acid and glucose metabolism. Contribution of amino acid metabolic regulation in the disease remains understudied. METHODS AND RESULTS: Transcriptomic and metabolomic analyses were performed in mouse failing heart induced by pressure overload. Suppression of branched-chain amino acid (BCAA) catabolic gene expression along with concomitant tissue accumulation of branched-chain α-keto acids was identified as a significant signature of metabolic reprogramming in mouse failing hearts and validated to be shared in human cardiomyopathy hearts. Molecular and genetic evidence identified the transcription factor Krüppel-like factor 15 as a key upstream regulator of the BCAA catabolic regulation in the heart. Studies using a genetic mouse model revealed that BCAA catabolic defect promoted heart failure associated with induced oxidative stress and metabolic disturbance in response to mechanical overload. Mechanistically, elevated branched-chain α-keto acids directly suppressed respiration and induced superoxide production in isolated mitochondria. Finally, pharmacological enhancement of branched-chain α-keto acid dehydrogenase activity significantly blunted cardiac dysfunction after pressure overload. CONCLUSIONS: BCAA catabolic defect is a metabolic hallmark of failing heart resulting from Krüppel-like factor 15-mediated transcriptional reprogramming. BCAA catabolic defect imposes a previously unappreciated significant contribution to heart failure.