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背景：Long Life Family Study（LLFS）は、さまざまな健康な老化表現型の遺伝的成分を特定するための国際的な研究です。寿命関連遺伝子の血統特有のまれなバリアントは、健康な表現型に同様の機能的影響を与える可能性があると仮定しました。 方法：LLFSからの615の血統（4,953人）の老化の主要な疾患のために、464の候補遺伝子の機能的バリアントを特定するために、カスタムハイブリダイゼーションキャプチャシーケンスを実行しました。バリアントは、ファミリーベースのテストを使用して、関連性の高齢化と関連性のために、遺伝子全体のグループとして個別に分析されました。 結果：3つの遺伝子と9つの単一のバリアントとの重要な関連性が見つかりました。最も顕著なのは、6つの血統の13人の3 'UTR OBFC1の例外的な生存と有意に関連する新しいバリアントを発見しました。OBFC1（染色体10）はテロメアの維持に関与しており、LLFSファミリーのテロメア長の分析から最近報告された連鎖ピーク内に収まります。単一遺伝子関連の2つの異なるアルゴリズムでは、3つの表現型（GSK3B、拡張期血圧付きのNotch1、血清HDLのTP53）と有意に関連する変動の濃縮を持つ3つの遺伝子を特定しました。 結論：年齢に関連した表現型の家族ベースの関連性のシーケンス分析は、まれまたは新しいバリアントを特定できます。
背景：Long Life Family Study（LLFS）は、さまざまな健康な老化表現型の遺伝的成分を特定するための国際的な研究です。寿命関連遺伝子の血統特有のまれなバリアントは、健康な表現型に同様の機能的影響を与える可能性があると仮定しました。 方法：LLFSからの615の血統（4,953人）の老化の主要な疾患のために、464の候補遺伝子の機能的バリアントを特定するために、カスタムハイブリダイゼーションキャプチャシーケンスを実行しました。バリアントは、ファミリーベースのテストを使用して、関連性の高齢化と関連性のために、遺伝子全体のグループとして個別に分析されました。 結果：3つの遺伝子と9つの単一のバリアントとの重要な関連性が見つかりました。最も顕著なのは、6つの血統の13人の3 'UTR OBFC1の例外的な生存と有意に関連する新しいバリアントを発見しました。OBFC1（染色体10）はテロメアの維持に関与しており、LLFSファミリーのテロメア長の分析から最近報告された連鎖ピーク内に収まります。単一遺伝子関連の2つの異なるアルゴリズムでは、3つの表現型（GSK3B、拡張期血圧付きのNotch1、血清HDLのTP53）と有意に関連する変動の濃縮を持つ3つの遺伝子を特定しました。 結論：年齢に関連した表現型の家族ベースの関連性のシーケンス分析は、まれまたは新しいバリアントを特定できます。
BACKGROUND: The Long Life Family Study (LLFS) is an international study to identify the genetic components of various healthy aging phenotypes. We hypothesized that pedigree-specific rare variants at longevity-associated genes could have a similar functional impact on healthy phenotypes. METHODS: We performed custom hybridization capture sequencing to identify the functional variants in 464 candidate genes for longevity or the major diseases of aging in 615 pedigrees (4,953 individuals) from the LLFS, using a multiplexed, custom hybridization capture. Variants were analyzed individually or as a group across an entire gene for association to aging phenotypes using family based tests. RESULTS: We found significant associations to three genes and nine single variants. Most notably, we found a novel variant significantly associated with exceptional survival in the 3' UTR OBFC1 in 13 individuals from six pedigrees. OBFC1 (chromosome 10) is involved in telomere maintenance, and falls within a linkage peak recently reported from an analysis of telomere length in LLFS families. Two different algorithms for single gene associations identified three genes with an enrichment of variation that was significantly associated with three phenotypes (GSK3B with the Healthy Aging Index, NOTCH1 with diastolic blood pressure and TP53 with serum HDL). CONCLUSIONS: Sequencing analysis of family-based associations for age-related phenotypes can identify rare or novel variants.
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