アミリン構造機能と受容体の薬理学：アミリン模倣薬物開発への影響

アミリンは、代謝疾患を標的とする大きな可能性を備えた重要な、しかし十分に理解されていない37アミノ酸グルコリゴイラホルモンです。アミリンシステムが開発する価値があるという作業例は、インスリンを要求する糖尿病患者であるプラムリンティドに使用されるFDA承認薬です。ただし、プラムリンティドの薬物動態と製剤の特定の特性は、アミリン模倣化合物をさらに開発するためのかなりの余地を残しています。アミリン模倣薬の設計と発達が研究の活発な分野であることを考えると、驚くべきことに、アミリンの構造/機能関係についてはほとんど知られていません。これは主に、アミリン受容体の組成によってさらに複雑な天然ペプチド配列の不利な凝集および溶解度特性によるものです。これらは、受容体活性化タンパク質を含むカルシトニン受容体の複合体です。このレビューでは、アミリンの構造機能関係について知られていることを調査し、密接に関連するペプチドCGRPから引き出される洞察を提供します。また、この情報がどのようにペプチドハイブリッドを含む、より強力で安定したアミリン模倣物の開発を支援しているかについても説明します。

Amylin is an important, but poorly understood, 37 amino acid glucoregulatory hormone with great potential to target metabolic diseases. A working example that the amylin system is one worth developing is the FDA-approved drug used in insulin-requiring diabetic patients, pramlintide. However, certain characteristics of pramlintide pharmacokinetics and formulation leave considerable room for further development of amylin-mimetic compounds. Given that amylin-mimetic drug design and development is an active area of research, surprisingly little is known about the structure/function relationships of amylin. This is largely due to the unfavourable aggregative and solubility properties of the native peptide sequence, which are further complicated by the composition of amylin receptors. These are complexes of the calcitonin receptor with receptor activity-modifying proteins. This review explores what is known of the structure-function relationships of amylin and provides insights that can be drawn from the closely related peptide, CGRP. We also describe how this information is aiding the development of more potent and stable amylin mimetics, including peptide hybrids.