がんのMTAP欠失は、MAT2A/PRMT5/RIOK1軸の標的化に対する脆弱性を生み出します

p16/cdkn2aのホモ接合の欠失は癌で一般的であり、これらの変異は一般に、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）を含む隣接する遺伝子の共排除を伴います。ここでは、shRNAスクリーニングを使用し、代謝酵素であるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼIIアルファ（MAT2A）、およびアルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5を、MTAP欠失を伴う細胞の脆弱な酵素として同定しました。代謝および生化学的研究により、この合成致死の機構的基礎が明らかになりました。MTAP基質メチルチオアデノシン（MTA）は、MTAP損失に蓄積します。メチルトランスフェラーゼ酵素パネルの生化学プロファイリングは、MTAがPRMT5の強力で選択的な阻害剤であることを明らかにしました。MTAPによる細胞は、PRMT5メチル化活性を低下させ、PRMT5の枯渇に対する感受性を高めています。MAT2Aは、PRMT5基質S-アデノシルメチオニン（SAM）を産生し、MAT2Aの枯渇はMTAP削除された細胞で成長とPRMT5メチル化活性を選択的に減少させます。さらに、この脆弱性は、RIOK1などのPRMT5 CO複合タンパク質にまで及びます。したがって、PRMT5のユニークな生化学的特徴は、CDKN2A/MTAPに及ぼす癌で脆弱なターゲットの軸を作成します。

Homozygous deletions of p16/CDKN2A are prevalent in cancer, and these mutations commonly involve co-deletion of adjacent genes, including methylthioadenosine phosphorylase (MTAP). Here, we used shRNA screening and identified the metabolic enzyme, methionine adenosyltransferase II alpha (MAT2A), and the arginine methyltransferase, PRMT5, as vulnerable enzymes in cells with MTAP deletion. Metabolomic and biochemical studies revealed a mechanistic basis for this synthetic lethality. The MTAP substrate methylthioadenosine (MTA) accumulates upon MTAP loss. Biochemical profiling of a methyltransferase enzyme panel revealed that MTA is a potent and selective inhibitor of PRMT5. MTAP-deleted cells have reduced PRMT5 methylation activity and increased sensitivity to PRMT5 depletion. MAT2A produces the PRMT5 substrate S-adenosylmethionine (SAM), and MAT2A depletion reduces growth and PRMT5 methylation activity selectively in MTAP-deleted cells. Furthermore, this vulnerability extends to PRMT5 co-complex proteins such as RIOK1. Thus, the unique biochemical features of PRMT5 create an axis of targets vulnerable in CDKN2A/MTAP-deleted cancers.