肝臓への血漿クエン酸フラックスのモデルベースの評価：治療標的としてのNACTへの影響

細胞質クエン酸塩は、肝臓の糖形成および炭素源の重要な調節因子として機能します。このため、ヒトの血漿クエン酸塩の肝臓の流入を支配する血漿膜輸送体であるナトリウム結合クエン酸輸送体（NACT）は、代謝障害の潜在的な治療標的として調査されています。細胞質クエン酸塩も細胞内ミトコンドリアに由来するため、これら2つの経路の相対的な寄与は、この標的に対する信頼を引き受けるために必要な重要な情報を表しています。この研究では、クエン酸血漿の肝臓の流入は、公開された臨床データの薬物動態モデリングを介して定量化されました。その後、流入は、ヒト肝臓の細胞内クエン酸フラックスの独立した文献推定値と比較されました。結果は、通常の条件下では、クエン酸肝の10％未満が血漿に由来することを示しています。同様の推定値が、マウスとラットで実験的に決定されました。これは、NACT阻害が種間の肝臓のクエン酸濃度に限られた影響を与えることを示唆しています。

Cytoplasmic citrate serves as an important regulator of gluconeogenesis and carbon source for de novo lipogenesis in the liver. For this reason, the sodium-coupled citrate transporter (NaCT), a plasma membrane transporter that governs hepatic influx of plasma citrate in human, is being explored as a potential therapeutic target for metabolic disorders. As cytoplasmic citrate also originates from intracellular mitochondria, the relative contribution of these two pathways represents critical information necessary to underwrite confidence in this target. In this work, hepatic influx of plasma citrate was quantified via pharmacokinetic modeling of published clinical data. The influx was then compared to independent literature estimates of intracellular citrate flux in human liver. The results indicate that, under normal conditions, <10% of hepatic citrate originates from plasma. Similar estimates were determined experimentally in mice and rats. This suggests that NaCT inhibition will have a limited impact on hepatic citrate concentrations across species.