TI（IV）種分化、輸送、毒性の調節におけるトランスフェリンとクエン酸塩の異常な相乗作用

ヒト血清トランスフェリン（STF）は、血液から細胞への鉄の輸送を媒介するタンパク質です。相乗的アニオン炭酸塩の支援を受けて、STFは閉じた立体構造で金属イオンを結合することによりFe（III）を輸送します。以前の研究では、チタンなどの他の金属の潜在的なトランスポーターとしてのSTFの役割が示唆されています。Tiは、着色剤、食品、インプラントで広く使用されている金属です。これらのインプラントからかなりの量のTiが血液に浸出されます。しかし、浸出したTiの運命と細胞への輸送は不明です。TiとSTFとの相互作用を理解することは、インプラントの形でのTiへのさらなる曝露が増えていることで、より大きな意味を持ちます。in vitroの研究に基づいて、トランスフリンは相乗的アニオンによって支援されたTi（IV）に結合できると推測されました。ただし、STFがTi（IV）に結合する相乗的アニオンと立体構造状態の役割と同一性は不明です。ここでは、Ti（IV）バウンドSTFの最初のX線結晶構造を解決しました。STFは、クエン酸塩の前例のない役割である金属結合部位の相乗アニオンとして、炭酸塩とクエン酸塩の両方との開いた立体構造でTi（IV）に結合することがわかります。細胞株を用いた研究では、Ti（IV）-STFが細胞に輸送され、STFとクエン酸塩が金属の血液種を調節し、その細胞毒性特性を減衰させることが示唆されています。我々の結果は、Ti（IV）生物活性の調節におけるクエン酸トランスフェリン相乗作用を最初に垣間見ることができ、Ti（IV）ベースの抗がん薬の将来の設計に関する洞察を提供します。

Human serum transferrin (sTf) is a protein that mediates the transport of iron from blood to cells. Assisted by the synergistic anion carbonate, sTf transports Fe(III) by binding the metal ion in a closed conformation. Previous studies suggest sTf's role as a potential transporter of other metals such as titanium. Ti is a widely used metal in colorants, foods, and implants. A substantial amount of Ti is leached into blood from these implants. However, the fate of the leached Ti and its transport into the cells is not known. Understanding Ti interaction with sTf assumes a greater significance with our ever increasing exposure to Ti in the form of implants. On the basis of in vitro studies, it was speculated that transferrin can bind Ti(IV) assisted by a synergistic anion. However, the role and identity of the synergistic anion(s) and the conformational state in which sTf binds Ti(IV) are not known. Here we have solved the first X-ray crystal structure of a Ti(IV)-bound sTf. We find that sTf binds Ti(IV) in an open conformation with both carbonate and citrate as synergistic anions at the metal binding sites, an unprecedented role for citrate. Studies with cell lines suggest that Ti(IV)-sTf is transported into cells and that sTf and citrate regulate the metal's blood speciation and attenuate its cytotoxic property. Our results provide the first glimpse into the citrate-transferrin synergism in the regulation of Ti(IV) bioactivity and offers insight into the future design of Ti(IV)-based anticancer drugs.