癌における明確なゲノム構成としてのタンデム複製表現型

次世代シーケンス研究により、染色物質や染色などの癌のゲノム全体の構造変異パターンが明らかになりました。これは、単一の識別可能なドライバーの突然変異を伴わず、その臨床的関連性が不明であることを明らかにしています。頻繁かつ分布したタンデム重複（TDS）を特徴とするタンデムデュプリチェーター表現型（TDP）と呼ばれるクロモタイプで癌を識別できる堅牢なゲノムメトリックを考案しました。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）および卵巣、子宮内膜、および肝臓の癌でのみ濃縮されているTDP腫瘍は、腫瘍タンパク質P53（TP53）変異、乳がんの破壊（BRCA1）、およびDNA複製遺伝子の発現の増加の増加を示唆しています。もっともらしい因果メカニズムとしての欠陥のあるチェックポイント環境での再複雑さ。TDPの結果として生じるTDSは、グローバルな癌遺伝子発現を増強し、腫瘍抑制遺伝子を破壊します。重要なことに、TDPは、TNBC細胞株と一次患者由来の異種移植片の両方のシスプラチン感受性と強く相関しています。TDPは、化学療法反応のマーカーとしての潜在的な可能性と癌遺伝子/腫瘍抑制の発現を協調的に変化させる一般的な癌クロモタイプであると結論付けています。

Next-generation sequencing studies have revealed genome-wide structural variation patterns in cancer, such as chromothripsis and chromoplexy, that do not engage a single discernable driver mutation, and whose clinical relevance is unclear. We devised a robust genomic metric able to identify cancers with a chromotype called tandem duplicator phenotype (TDP) characterized by frequent and distributed tandem duplications (TDs). Enriched only in triple-negative breast cancer (TNBC) and in ovarian, endometrial, and liver cancers, TDP tumors conjointly exhibit tumor protein p53 (TP53) mutations, disruption of breast cancer 1 (BRCA1), and increased expression of DNA replication genes pointing at rereplication in a defective checkpoint environment as a plausible causal mechanism. The resultant TDs in TDP augment global oncogene expression and disrupt tumor suppressor genes. Importantly, the TDP strongly correlates with cisplatin sensitivity in both TNBC cell lines and primary patient-derived xenografts. We conclude that the TDP is a common cancer chromotype that coordinately alters oncogene/tumor suppressor expression with potential as a marker for chemotherapeutic response.