トリアゾロピリジンGS-458967の​​発見、ラノラジンと比較して有効性と効力が改善された、心臓NAV 15チャネルの後期ナトリウム電流阻害剤（後期）

私たちは、塩基性アミン基を持たないヘテロサイクリック化合物の中程度のスループットスクリーンから始めて、HERGおよびβブロッカーの活性を回避し、[1,2,4] Triazolo [4,3-A]ピリジンを初期のリードとして特定しました。後期INA電流阻害およびピークINA阻害の欠如の置換基の最適化により、ラノラジンと比較した抗不整脈活性が改善された4H（GS-458967）が発見されました。残念ながら、4Hは、低治療指数（ラットで約5倍、犬では3倍）と一致する、中央および末梢神経系アイソフォームを含むナトリウムアイソフォーム全体で依存ブロックを使用することを実証しました。化合物4Hは、第2世代後期INA阻害剤プログラムへの最初の進出を表し、重要な概念実証化合物です。フォローアップコミュニケーションにおけるCNSチャレンジへの対処に関する追加のレポートを提供します。

We started with a medium throughput screen of heterocyclic compounds without basic amine groups to avoid hERG and β-blocker activity and identified [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine as an early lead. Optimization of substituents for Late INa current inhibition and lack of Peak INa inhibition led to the discovery of 4h (GS-458967) with improved anti-arrhythmic activity relative to ranolazine. Unfortunately, 4h demonstrated use dependent block across the sodium isoforms including the central and peripheral nervous system isoforms that is consistent with its low therapeutic index (approximately 5-fold in rat, 3-fold in dog). Compound 4h represents our initial foray into a 2nd generation Late INa inhibitor program and is an important proof-of-concept compound. We will provide additional reports on addressing the CNS challenge in a follow-up communication.