N8-アセチルスペルミジンデアセチラーゼ阻害剤の設計と合成

N8-アセチルスペルミジン（1）の類似体は、細胞質酵素N8-アセチルスペルミジンデアセチラーゼの潜在的な阻害剤として合成されました。化合物は、ラット肝臓からのサイトゾル画分の1の脱アセチル化を阻害する能力のためにアッセイされました。見かけのKI値は、ディクソンプロットによって決定されました。この酵素の見かけのkm 1は11.0 microMです。N1またはN4を欠いている化合物は、基質よりも酵素の競合にあまり効果的ではないことがわかった。アセチルよりも大きいアシル置換基を持つすべての化合物は、対応するアセチル化された誘導体よりも強力な阻害剤でした。したがって、脱アセチルゼとしての酵素の選択性は、より大きなアシル基で発生する立体障害に起因するようです。基質のN8は、酵素への結合に不可欠ではありません。N8をCH2グループに置き換えると、ケトン14が得られます。ケトン14は、見かけのkiが0.18 microMで、1の見かけのkmより60倍低い14の抑制効力は、N1位置で置換された化合物に保持されます。N1、N1-ジメチルとN1、N1-ジエチル類似体（15および16）は、それぞれ0.096および0.10 microMの見かけのKI値を持っています。これらの薬剤は、報告されているN8-アセチルスペルミジンのデアセチラーゼの最も強力な阻害剤であり、N8-アセチルスペルミジン脱アセチル化の生理学的機能を決定するのに使用するための有望なツールです。

Analogues of N8-acetylspermidine (1) were synthesized as potential inhibitors of the cytoplasmic enzyme N8-acetylspermidine deacetylase. The compounds were assayed for their ability to inhibit the deacetylation of 1 in a cytosolic fraction from rat liver. The apparent Ki values were determined by Dixon plots. The apparent Km of 1 for this enzyme is 11.0 microM. It was found that compounds which lacked the N1 or the N4 of spermidine were less effective at competing for the enzyme than the substrate. All compounds with acyl substituents larger than acetyl were less potent inhibitors than the corresponding acetylated derivatives. Thus, the enzyme's selectivity as a deacetylase seems to be attributable to steric hindrance which occurs with larger acyl groups. The N8 of the substrate is not essential for its binding to the enzyme. Replacement of N8 with a CH2 group gives the ketone 14, which has an apparent Ki of 0.18 microM, 60-fold lower than the apparent Km of 1. The inhibitory potency of 14 is retained in compounds substituted at the N1 position. The N1,N1-dimethyl and the N1,N1-diethyl analogues (15 and 16) of 14 have apparent Ki values of 0.096 and 0.10 microM, respectively. These agents are the most potent inhibitors of N8-acetylspermidine deacetylase reported, and they are promising tools for use in determining the physiological function of N8-acetylspermidine deacetylation.