ラット脳におけるボルチオキサチンの作用における5-HT3受容体の関与：グルタミン酸作動性およびGABA作動性神経伝達に焦点を当てる

抗うつ薬ボルティオキサチンは、5-HT3-R、5-HT7-R、5-HT1D-R拮抗薬、5-HT1B-R部分アゴニスト、5-HT1A-Rアゴニスト、およびセロトニン（5-HT）トランスポーター（SERT）です。阻害剤。Vortioxetineは、高治療用量ですべてのターゲットを占有し、低用量ではSERと5-HT3-Rのみを占めます。ボルチオキセチンは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）よりもラット前脳の細胞外モノアミン濃度を増加させ、前臨床モデルで認知活性を示します。GABA介在ニューロンで選択的に発現する5-HT3-R（KI = 3.7 nm）に対する高い親和性を考えると、ボルティオキサチンは5-HT3-R遮断後のグルタミン酸作動性およびモノアミン作動性神経伝達を抑制する可能性があると仮定しました。ここでは、MPFCおよび腹部ヒッポカンパス（VHPC）のラット内側前頭前野（MPFC）錐体ニューロンと微小透析のin vivo細胞外記録を使用して、ピラミッドニューロン活性と細胞外5-HT濃度に対するボルチオキサチン効果を評価しました。エスシタロプラムではなく、ボルティオキセチンは、MPFCでピラミッドニューロン分泌物を増加させました。この効果は、SR57227A（5-HT3-Rアゴニスト）によって防止され、Ondansetron（5-HT3-R拮抗薬）およびEscititalopram/Ondansetronの組み合わせによって模倣されました。微小透析実験では、OndansetronはMPFCおよびVHPCにおけるエスシタロプラムの5-HT強化効果を増強しました。VHPCの局所的なオンダンセトロンは、エスシタロプラム効果を増強し、固有のメカニズムの関与を示しています。5-HTニューロンはGABAB受容体を発現するため、5-HT3-R遮断後の5-HT放出の制御における推定上の関与を調べました。バクロフェンの共灌流（ムシモールではないが）は、VHPCのボルティオキサチンとエスシタロプラム/オンダンセトロンの組み合わせによって生成される5-HTレベルの増加を逆転させました。現在の結果は、GABA介在ニューロンの5-HT3受容体をブロックすることにより、ラット前脳のグルタミン酸作動性およびセロトニン作動性神経伝達を増加させることを示唆しています。

The antidepressant vortioxetine is a 5-HT3-R, 5-HT7-R and 5-HT1D-R antagonist, 5-HT1B-R partial agonist, 5-HT1A-R agonist, and serotonin (5-HT) transporter (SERT) inhibitor. Vortioxetine occupies all targets at high therapeutic doses and only SERT and 5-HT3-R at low doses. Vortioxetine increases extracellular monoamine concentrations in rat forebrain more than selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and shows pro-cognitive activity in preclinical models. Given its high affinity for 5-HT3-R (Ki = 3.7 nM), selectively expressed in GABA interneurons, we hypothesized that vortioxetine may disinhibit glutamatergic and monoaminergic neurotransmission following 5-HT3-R blockade. Here we assessed vortioxetine effect on pyramidal neuron activity and extracellular 5-HT concentration using in vivo extracellular recordings of rat medial prefrontal cortex (mPFC) pyramidal neurons and microdialysis in mPFC and ventral hippocampus (vHPC). Vortioxetine, but not escitalopram, increased pyramidal neuron discharge in mPFC. This effect was prevented by SR57227A (5-HT3-R agonist) and was mimicked by ondansetron (5-HT3-R antagonist) and by escitalopram/ondansetron combinations. In microdialysis experiments, ondansetron augmented the 5-HT-enhancing effect of escitalopram in mPFC and vHPC. Local ondansetron in vHPC augmented escitalopram effect, indicating the participation of intrinsic mechanisms. Since 5-HT neurons express GABAB receptors, we examined their putative involvement in controlling 5-HT release after 5-HT3-R blockade. Co-perfusion of baclofen (but not muscimol) reversed the increased 5-HT levels produced by vortioxetine and escitalopram/ondansetron combinations in vHPC. The present results suggest that vortioxetine increases glutamatergic and serotonergic neurotransmission in rat forebrain by blocking 5-HT3 receptors in GABA interneurons.