強力かつ選択的なPKCθ阻害剤としての1,7-ディス代表装置-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロキナゾリン-4（1H） - の発見と最適化

ハイスループットスクリーニングキャンペーンは、初期鉛化合物（1）をプロテインキナーゼC-θ（PKCθ）阻害剤として特定するのに役立ちました。モデルとしてPKCθに結合した化合物1のドッキングモデルを使用して、構造ベースの薬物設計を採用し、さらに最適化するために調査できる2つの領域を特定しました。ヒンジ領域の内側の部分、および（b）エチル部分の最前線にある親油性領域。ヒンジバインダーの最適化により、1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを強力で選択的なヒンジバインダーとして見つけることができました。適切な親油性置換基を持つ領域は、PKCθ阻害活性を促進し、化合物10の同定につながりました。化合物10のさらなる最適化により、化合物14になり、マウスでの薬物動態プロファイルの改善とIL-2産生の阻害が示されました。

A high-throughput screening campaign helped us to identify an initial lead compound (1) as a protein kinase C-θ (PKCθ) inhibitor. Using the docking model of compound 1 bound to PKCθ as a model, structure-based drug design was employed and two regions were identified that could be explored for further optimization, i.e., (a) a hydrophilic region around Thr442, unique to PKC family, in the inner part of the hinge region, and (b) a lipophilic region at the forefront of the ethyl moiety. Optimization of the hinge binder led us to find 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one as a potent and selective hinge binder, which resulted in the discovery of compound 5. Filling the lipophilic region with a suitable lipophilic substituent boosted PKCθ inhibitory activity and led to the identification of compound 10. The co-crystal structure of compound 10 bound to PKCθ confirmed that both the hydrophilic and lipophilic regions were fully utilized. Further optimization of compound 10 led us to compound 14, which demonstrated an improved pharmacokinetic profile and inhibition of IL-2 production in a mouse.