局所メントールは皮膚の血流を増加させます

いくつかの局所的に適用された鎮痛薬の有効成分であるメントールは、感覚神経と血管系に一時的な受容体潜在的潜在的なメラスタチン8（TRPM8）受容体を活性化し、皮膚に冷却感覚を誘発します。Ilex Paraguariensisは、潜在的な血管作用特性を持つ局所鎮痛剤の一般的な成分でもあり、メントールの作用メカニズムを変える可能性があります。私たちは、局所メントールとILEXアプリケーションの微小血管効果を特徴付け、これらの化合物が独立して皮膚の血流を変化させるメカニズムを決定しようとしました。メントールは血管収縮を誘発し、Ilexが皮膚の血流（SKBF）を変えないと仮定しました。SKBFのメントールとILEXを介した変化を調べるために、3つの別々のプロトコルが実施されました。プロトコル1では、プラセボ、4％メントール、0.7％ILEX、および組み合わせメントール+イレックスゲルを皮膚に別々に適用し、レーザースペックルコントラストイメージング（LSCI）を使用して赤血球フラックスを継続的に測定しました。プロトコル2では、7つの濃度のメントールゲル（0.04％、0.4％、1％、2％、4％、7％、8％）を皮膚に適用して、用量反応曲線をモデル化しました。プロトコル3では、プラセボ、メントール、イレックス、メントール+イレックスゲルを、感覚神経閉塞の有無にかかわらず、局所熱制御（34°C）の下で皮膚に適用されました（局所リドカイン4％）。閉塞性反応性充血（PORH）および局所加熱（42°C）プロトコルを実施して、それぞれ内皮由来の過分極因子（EDHFS）/感覚神経と一酸化窒素（NO）の相対的寄与を決定しました。赤血球フラックスは、すべてのプロトコルで皮膚血管コンダクタンス（CVC：フラックス・MMHG（-1））として発現する動脈圧を平均化するように正規化されました。局所メントールアプリケーションは、プラセボと比較してSKBFを増加させました（3.41±0.33対1.1±0.19CVC：P <0.001）。用量反応中、SKBFは、ED50が1.0％のメントール（主効果、p <0.05）の増加とともに増加しました。同様に、SKBFはPORH中のメントール塗布後に増加しました（3.62±0.29対2.50±0.21Flux・MMHg（-1）; p <0.001）が、局所加熱（2.98±0.24 vs 2.86±0.32flux・mmhg（-1）; p = 0.44）。同時感覚神経阻害は、熱中性ベースライン（1.29±0.19flux・mmHg（-1）; p <0.001）およびPORH（2.79±0.28flux・mmHg（-1）; p <0.001）でメントール媒介血管拡張を減衰させましたが、局所加熱中（3.45±0.21Flux・mmHg（-1）; p = 0.1）。Ilexではなく局所的に適用されたメントールは、皮膚微小血管系の血流を依存的に増加させます。この血流の増加は、感覚神経とEDHFによって媒介され、媒介されます。

Menthol, the active ingredient in several topically applied analgesics, activates transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) receptors on sensory nerves and on the vasculature inducing a cooling sensation on the skin. Ilex paraguariensis is also a common ingredient in topical analgesics that has potential vasoactive properties and may alter the mechanisms of action of menthol. We sought to characterize the microvascular effects of topical menthol and ilex application and to determine the mechanism(s) through which these compounds may independently and combined alter cutaneous blood flow. We hypothesized that menthol would induce vasoconstriction and that ilex would not alter skin blood flow (SkBF). Three separate protocols were conducted to examine menthol and ilex-mediated changes in SkBF. In protocol 1, placebo, 4% menthol, 0.7% ilex, and combination menthol+ilex gels were applied separately to the skin and red cell flux was continuously measured utilizing laser speckle contrast imaging (LSCI). In protocol 2, seven concentrations of menthol gel (0.04%, 0.4%, 1%, 2%, 4%, 7%, 8%) were applied to the skin to model the dose-response curve. In protocol 3, placebo, menthol, ilex, and menthol+ilex gels were applied to skin under local thermal control (34°C) both with and without sensory nerve blockage (topical lidocaine 4%). Post-occlusive reactive hyperemia (PORH) and local heating (42°C) protocols were conducted to determine the relative contribution of endothelium derived hyperpolarizing factors (EDHFs)/sensory nerves and nitric oxide (NO), respectively. Red cell flux was normalized to mean arterial pressure expressed as cutaneous vascular conductance (CVC: flux·mmHg(-1)) in all protocols. Topical menthol application increased SkBF compared to placebo (3.41±0.33 vs 1.1±0.19CVC: p<0.001). During the dose-response, SkBF increased with increasing doses of menthol (main effect, p<0.05) with an ED50 of 1.0%. Similarly, SkBF was increased after menthol application during PORH (3.62±0.29 vs. 2.50±0.21flux·mmHg(-1); p<0.001), but not local heating (2.98±0.24 vs 2.86±0.32flux·mmHg(-1); p=0.44). Concurrent sensory nerve inhibition attenuated menthol-mediated vasodilation at thermoneutral baseline (1.29±0.19flux·mmHg(-1); p<0.001) and during PORH (2.79±0.28flux·mmHg(-1); p<0.001), but not during local heating (3.45±0.21flux·mmHg(-1); p=0.1). Topically applied menthol, but not ilex, dose-dependently increases blood flow in the cutaneous microvasculature. This increase in blood flow is mediated, in-part by sensory nerves and EDHFs.