オートファジー、シトルリン化、癌

細胞は、恒常性を維持するために、生合成と細胞成分の分解のバランスを維持する必要があります。短命のタンパク質を分解するプロテアソームと、長寿命のタンパク質とオルガネラを分解するオートファジー/リソソーム経路の2つの経路があります。これらの経路は両方とも、T細胞への提示のために抗原提示またはMHC分子へのペプチドの効果的な送達にも関与しています。オートファジー（マクロオートファジー）は、CD4（+）T細胞応答を刺激するために、MHC-II分子に充填するためのシトルリン化ペプチドの実質的な供給源を提供する重要なプレーヤーです。腫瘍微小環境のストレスの多い状態は、生存を促進するメカニズムとして癌細胞のオートファジーを誘発します。したがって、シトルリン化ペプチドが腫瘍細胞内のオートファジー中に生成されるこれらの修飾を認識するCD4（+）T細胞応答を刺激できるかどうかを調査しました。中間フィラメントタンパク質VIM（ビメンチン）に焦点を当て、マウスの免疫実験のためにシトルリン化VIMペプチドを生成しました。これらのペプチドによる予防接種は、オートファジー腫瘍標的に応答してCD4（+）T細胞を誘導しました。驚くべきことに、腫瘍インプラント後最大14日後の修飾ペプチドによる単一の免疫は、毒性関連のない動物の60％から90％の長期生存をもたらしました。これらの結果は、CD4（+）細胞が腫瘍細胞に提示された修飾された自己エピトープに対する強力な抗腫瘍反応をどのように媒介するかを示しており、オートファジー中に産生されたシトルリン化されたペプチドが癌療法のために特に魅力的なワクチンターゲットをどのように提供するかを初めて示します。

A cell needs to maintain a balance between biosynthesis and degradation of cellular components to maintain homeostasis. There are 2 pathways, the proteasome, which degrades short-lived proteins, and the autophagy/lysosomal pathway, which degrades long-lived proteins and organelles. Both of these pathways are also involved in antigen presentation or the effective delivery of peptides to MHC molecules for presentation to T cells. Autophagy (macroautophagy) is a key player in providing substantial sources of citrullinated peptides for loading onto MHC-II molecules to stimulate CD4(+) T cell responses. Stressful conditions in the tumor microenvironment induce autophagy in cancer cells as a mechanism to promote their survival. We therefore investigated if citrullinated peptides could stimulate CD4(+) T cell responses that would recognize these modifications produced during autophagy within tumor cells. Focusing on the intermediate filament protein VIM (vimentin), we generated citrullinated VIM peptides for immunization experiments in mice. Immunization with these peptides induced CD4(+) T cells in response to autophagic tumor targets. Remarkably, a single immunization with modified peptide, up to 14 d after tumor implant, resulted in long-term survival in 60% to 90% of animals with no associated toxicity. These results show how CD4(+) cells can mediate potent antitumor responses against modified self-epitopes presented on tumor cells, and they illustrate for the first time how the citrullinated peptides produced during autophagy may offer especially attractive vaccine targets for cancer therapy.