潰瘍性大腸炎に関連する全身性虫類皮皮皮：インフリキシマブおよびアザチオプリンによる治療の成功

壊疽性膿皮症 (PG) は、好中球性および自己炎症性皮膚疾患の一部である稀な潰瘍性皮膚疾患です。その病因は不明ですが、免疫経路が関与していると考えられています。病変生検では、主に好中球性浸潤が示されます。 PGの発生率は不明ですが、年間100万人あたり3～10人と推定されており、どの年齢でも発生しますが、最も一般的には20～50歳で、女性の発生率が若干高い可能性があります。 PG 患者の約 50% は、PG に関連する別の疾患も患っています。最も一般的なのは炎症性腸疾患 (IBD)、特にクローン病と潰瘍性大腸炎 (UC) です。軽症の場合は局所治療で十分ですが、重症の場合は全身免疫抑制剤が主流です(1、2)。我々は、インフリキシマブとアザチオプリンによる治療に成功した水疱性PGおよびUC患者の症例を報告する。 32 歳の白人男性患者は、体幹と下肢と上肢の両側に、急性発症でさまざまなサイズの痛みを伴う紫色の水疱と拡大した水疱を患っていました。体幹部の病変は、周囲に張り出した紅斑性の境界を伴う出血性膿疱で構成されていました。病変の一部には中心壊死および潰瘍形成が生じていました (図 1、ad)。患者は、1週間前に病変が現れ、同時に出血性粘液性下痢と最高38.5℃の発熱を伴う既知の炎症性腸疾患の悪化を報告した。患者の病歴には、結腸全体に影響を及ぼす潰瘍性大腸炎（全結腸炎）が含まれており、表皮病変の発症の 5 か月前に診断され、患者は経口プレドニゾロン 10 mg/日とメサラジン顆粒による治療を受けていました。血液検査では、重度の貧血、白血球増加、炎症マーカー（C反応性タンパク質、赤血球沈降速度）の増加が示されました。抗核抗体 (ANA)、抗二本鎖 DNA (抗 dsDNA) および抗体、抗好中球細胞質抗体 (cANCA)、核周囲好中球抗体 (p-ANCA)、抗リン脂質抗体、および腫瘍マーカーは正常範囲内でした。患者はクリオグロブリン、ウイルス性肝炎（B、C）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）については陰性でした。血液培養は陰性でした。マイコバクテリアと真菌の顕微鏡検査と培養では陰性の結果が得られました。便サンプルの検査では感染病原体は陰性でした。マントゥー皮膚検査は陰性でした。結腸内視鏡検査では重度の全大腸炎が示され、直腸およびS状結腸からの生検では慢性潰瘍性大腸炎と一致しました。腹部超音波検査、胸部および腹部 X 線検査では重大な所見は得られませんでした。重度の貧血のため、患者は2回の輸血を受けた。下肢の病変の紅斑境界で行われた組織病理学的検査では、真皮に限定された好中球浸潤が示されました。臨床所見に基づいて、PG の診断が確立されました。局所創傷ケアは、局所創傷ケアと局所コルチコステロイドから構成されていました。全身療法は、メチルプレドニゾロン 40 mg/日で 7 日間、30 mg/日で 7 日間、次に 25 mg/日で開始し、その後さらに減量しました。患者は、0、2、6週目とその後8週間ごとにインフリキシマブ7.5 mg/kgの注入を受けた。 2週目以降、毎日経口アザチオプリン2.5 mg/kgが治療に追加されました。患者にはメサラジン錠剤（2 g×2/日）とメサラジン浣腸（1～2/日）も投与された。患者は治療に対して良好な反応を示し、皮膚病変は臨床的に寛解しました。病変は、特徴的な薄い萎縮性瘢痕を残して治癒した（図２、ａ～ｄ）。 7か月の追跡調査時点で、患者はインフリキシマブ7.5mg/kgとアザチオプリン2.5mg/kgの注入を続けており、依然として寛解状態にあった。潰瘍性大腸炎に伴う汎発性水疱性壊疽性膿皮症の症例を経験したので報告する。汎発性壊疽性膿皮症は非常にまれです。水疱性または非定型 PG は、1972 年に Perry と Winklemann によって初めて報告されました (1)。ブランスティングら。は、再発性潰瘍を患う一連の患者を表すために壊疽性膿皮症 (PG) という用語を作りました (3)。この病気の発生率は不明です。その病因は不明ですが、免疫学的背景が示唆されています。患者の約 50% には、基礎となる免疫疾患、一般的には炎症性腸疾患 (IBD) が存在します (4-6)。より大きな一連の PG 患者では、約 50% に原発性疾患が存在します。潰瘍性大腸炎は症例の 10 ～ 15% で発生します。クローン病は、UC よりも PG 閉鎖と関連しています。クローン病または UC 患者の 3% 未満が PG を発症します (6)。 PG は、粘液化膿性または出血性浸出液を伴う皮膚潰瘍形成を特徴とします。それは周囲を囲むハローを伴う炎症性膿疱として始まり、拡大して潰瘍化し始めます。これらの非常に痛みを伴う潰瘍は、周囲の紅斑との境界が損なわれた青みがかった状態で現れます。 PG の病変は脚に最もよく発生しますが、体のどこにでも発生する可能性があります。 PG の臨床像は非常に特徴的です。したがって、PG の診断は、まず臨床徴候と患者の基礎疾患の病歴に基づいて行われ、次に生検によって裏付けられます。 PG には 4 つの特徴的な臨床的および組織学的変異があります。他の反応性好中球性皮膚疾患と重複する形態学的および組織学的特徴を有するものもあります。診断用の血清学的特徴はありません (6,7)。 PG の治療戦略の有効性が IBD 患者と非 IBD 患者の間で異なるという証拠はありません。びまん性疾患または急速に進行するプロセスを有する患者の場合、全身治療が不可欠です。免疫抑制が治療の中心となります。伝統的に、最良の臨床経験があり、最も一般的に使用されている薬剤は全身性コルチコステロイドです。コルチコステロイドは第一選択の治療法として考慮されています(6,8)。欧州クローン病・大腸炎機構（ECCO）が2008年に報告したように、潰瘍性大腸炎患者の特殊な状況の管理に関する科学的根拠に基づくコンセンサスとして、コルチコステロイドの全身投与が推奨されている(9)。コルチコステロイドによる治療（例、プレドニゾロン 1 ～ 2 mg/kg/日、またはメチルプレドニゾロン 1 g によるパルス療法）は、炎症の進行を防ぎ、炎症を迅速に止めることを目的としています (6)。腸疾患患者には、追加のメサラミンとコルチコステロイドが効果がある可能性があります(10)。近年、インフリキシマブやアダリムマブなどの腫瘍壊死α（TNF-α）阻害剤が、IBDに伴うPGに効果があることが報告されています。これらの薬剤は、制御性 T 細胞に影響を与える TNF-α の生物学的活性をブロックし、サイトカイン産生を阻害する能力を回復します。したがって、TNF-α 阻害剤は、PG の発症に関与する炎症プロセスを抑制します (11)。キメラモノクローナル抗体であるインフリキシマブは、通常 5 mg/kg の用量で、0、2、6 週目に点滴投与され、その後 8 週ごとに投与されます。頻繁に疾患が再発する患者、またはコルチコステロイドに耐性がある患者またはコルチコステロイドに依存している患者の UC は、アザチオプリン (AZA) などのプリン代謝拮抗剤で治療されることがよくあります (10)。プリン代謝拮抗剤である AZA (2.5 mg/kg/日) は、ステロイド節約効果のために投与されます。反応は 2 ～ 4 週間後に起こります (6、10)。インフリキシマブはAZAと併用できます。インフリキシマブとAZAで治療されたUC患者は、いずれかの単剤療法を受けた患者よりも16週間でコルチコステロイドなしの寛解を達成する可能性が高かった(10、12)。

Pyoderma gangrenosum (PG) is a rare ulcerative skin disease, part of the spectrum of neutrophilic and auto-inflammatory dermatoses. Its pathogenesis is unknown, although immune pathways have been implicated. Lesion biopsies show a predominantly neutrophilic infiltrate. The incidence of PG is uncertain, but it is estimated to be 3-10 per million per year, occurring at any age but most commonly between 20 and 50 years with a possible slightly higher incidence in women. Approximately 50% of patients with PG also have another disease associated with PG. The most common is inflammatory bowel disease (IBD), particularly Crohn's and ulcerative colitis (UC). Local treatment may be sufficient for mild cases, while for severe cases systemic immunosuppressants are the mainstay (1,2). We report the case of a patient with bullous PG and UC successfully treated with infliximab and azathioprine. A 32-year-old male Caucasian patient presented with painful violaceous vesicles and enlarging bullae of various sizes and with acute onset, located on the trunk and bilaterally on both the lower and the upper extremities. Lesions on the trunk were composed of hemorrhagic pustules with a surrounding erythematous overhanging border. Some of the lesions had undergone central necrosis and ulceration (Figure 1, a-d). The patient reported of the lesions had appeared one week ago, simultaneously with the exacerbation of a known inflammatory bowel disease with hemorrhagic mucoid diarrhea and fever of up to 38.5°C. The patient's medical history included UC affecting the whole colon (pancolitis), diagnosed 5 months prior to the onset of the epidermal lesions, for which the patient was receiving treatment with oral prednisolone 10 mg/day and mesalazine granules. Blood tests showed severe anemia, leukocytosis, and increased inflammatory markers (C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate). Antinuclear antibodies (ANA), anti-double stranded DNA (anti-dsDNA) andtibodies, antineutrophil cytoplasmic antibodies (cANCA), perinuclear neutrophil antibodies (p-ANCA), antiphospholipid antibodies, and tumor markers were within normal limits. The patient was negative for cryoglobulins, viral hepatitis (B, C) and human immunodeficiency virus (HIV). Blood cultures were negative. Microscopy and cultures for mycobacteria and fungi gave negative results. Stool samples tested negative for infections agents. The Mantoux skin test was negative. Colonoscopy showed severe pancolitis, and biopsies from the rectum and sigmoid colon were consistent with chronic ulcerative colitis. Abdominal ultrasound and chest and abdominal X-rays did not result in significant findings. Because of severe anemia, the patient received 2 blood transfusions. The histopathologic examination carried out on the erythematous border of a lesion on the lower leg showed a neutrophilic infiltrate, confined to the dermis. On the basis of clinical findings, the diagnosis of PG was established. Topical wound care consisted of local wound care and a topical corticosteroid. Systemic therapy was initiated with 40 mg/day methylprednisolone for 7 days, 30 mg/day for 7 days, then 25 mg/day, and then tapered down further. The patient received an infusion of infliximab 7.5 mg/kg at weeks 0, 2, and 6 and every 8 weeks thereafter. After week 2, oral azathioprine 2.5 mg/kg daily was added to the treatment. The patient also received mesalazine tablets (2 g ×2/day) and mesalazine enema (1-2/day). The patient showed good response to treatment, with clinical remission of skin lesions. Lesions healed with characteristic thin, atrophic scars (Figure 2, a-d). At 7-month follow-up the patient was continuing with infusions of infliximab 7.5 mg/kg and azathioprine 2.5 mg/kg and was still in remission. We reported our experience with a case of generalized bullous pyoderma gangrenosum associated with ulcerative colitis. Generalized pyoderma gangrenosum is very rare. Bullous or atypical PG was first described by Perry and Winklemann in 1972 (1). Brunsting et al. coined the term pyoderma gangrenosum (PG) to describe a series of patients with recurrent ulcerations (3). The incidence of this disease is uncertain. Its pathogenesis is unknown, but an immunological background has been suggested. In approximately 50% of patients, an underlying immunological disease is present, commonly inflammatory bowel disease (IBD) (4-6). In larger series of patients with PG, approximately 50% present with a primary disorder. Ulcerative colitis is found in 10-15% of cases. Crohn's disease is associated with PG closed than UC. Less than 3% of patients with Crohn's disease or UC develop PG (6). PG is characterized by cutaneous ulcerations with mucopurulent or hemorrhagic exudate. It begins as an inflammatory pustule with a surrounding halo that enlarges and begins to ulcerate. These very painful ulcers present with undermined bluish borders with surrounding erythema. The lesions of PG most commonly occur on the legs, but they may occur anywhere on the body. The clinical picture of PG is very characteristic. Therefore the diagnosis of PG is based firstly on clinical signs and on the patient's history of underlying diseases and then supported by biopsy. PG has four distinctive clinical and histological variants. Some have morphological and histological features that overlap with other reactive neutrophilic skin conditions. There are no diagnostic serologic features (6,7). There is no evidence that the efficacy of treatment strategies for PG differs between IBD and non-IBD patients. For patients with a diffuse disease or rapidly progressive process, systemic treatment is essential. Immunosuppression is the mainstay of treatment. Traditionally, the most commonly used drugs with the best clinical experience are systemic corticosteroids. Corticosteroids have been considered as first line treatment (6,8). As reported by the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) in 2008, an evidence-based consensus on the management of special situations in patients with ulcerative colitis, systemic corticosteroids are recommended (9). Treatment with corticosteroids (e.g. prednisolone 1-2 mg per kg/day or pulse therapy with 1 g of methylprednisolone) aims to prevent progression and rapidly stop inflammation (6). Additional mesalamine and corticosteroids may be effective in patients with bowel disease (10). In recent years, tumor necrosis alpha (TNF-α) inhibitors, such as infliximab and adalimumab, were reported to be effective for PG associated with IBD. These drugs block the biological activity of TNF-α, which effects regulatory T cells, restoring their capacity to inhibit cytokine production. The TNF-α inhibitors thus suppress the inflammatory processes that is involved in the pathogenesis of PG (11). Infliximab, a chimeric monoclonal antibody, is given by infusion at weeks 0, 2, and 6 and then every 8 weeks, usually at a dosage of 5 mg/kg. UC of patients with frequent disease relapse or those that are resistant or dependent on corticosteroids is often treated with purine antimetabolites, such as azathioprine (AZA) (10). AZA, a purine antimetabolite (2.5 mg per kg/day) is administered for its steroid-sparing effects. The response occurs after 2 to 4 weeks (6, 10). Infliximab can be combined with AZA. Patients with UC treated with infliximab plus AZA were more likely to achieve corticosteroid-free remission at 16 weeks than those receiving either monotherapy (10,12).