骨の軟骨肉腫の潜在的な新しい治療法としてサバイビンを標的とする

軟骨肉腫は悪性軟骨形成骨腫瘍であり、化学療法および放射線療法に本質的に耐性があり、外科的除去を唯一の治療治療選択肢として残します。したがって、私たちの目的は、治療の標的として機能する可能性のある軟骨肉腫細胞の生存に関与する遺伝子を特定することでした。JJ012軟骨肉腫細胞における51のアポトーシス関連遺伝子のsiRNAスクリーニングは、軟骨肉腫の生存に不可欠なSurvivinをコードするBIRC5を同定しました。免疫組織化学を使用して、核および細胞質サバイビン発現を、異なるサブタイプの207軟骨肉腫で分析しました。核サバイビンは細胞周期の調節に関与していますが、細胞質局在は抗アポトーシス機能に重要です。RT-PCRは、最も一般的なサバイビンアイソフォームの発現を決定するために実行されました。他の腫瘍の第I/II臨床試験で現在I/II臨床試験で現在のサバイビン阻害剤であるYM155に対する感度は、生存率アッセイ、アポトーシスアッセイ、細胞周期分析を使用して、10の軟骨肉腫細胞株で検査されました。すべての軟骨肉腫患者サンプルでサバイビン発現が見つかりました。核および細胞質サバイビンのより高い発現は、中央軟骨肉腫の組織学的グレードの増加で観察されました。YM155を使用したサバイビンの阻害は、特にTP53変異細胞株が敏感であることを示したが、カスパーゼ3/7またはPARP切断は観察されなかった。むしろ、YM155治療は、3つの軟骨肉腫細胞株のうち2つでS期のブロックをもたらし、サバイビンはアポトーシスよりも細胞周期の調節に関与していることを示しています。したがって、サバイビンは軟骨肉腫の生存にとって重要であり、軟骨肉腫患者はYM155を使用したサバイビン阻害の恩恵を受ける可能性があり、TP53変異状態は予測バイオマーカーとして機能します。

Chondrosarcomas are malignant cartilage-forming bone tumors, which are intrinsically resistant to chemo- and radiotherapy, leaving surgical removal as the only curative treatment option. Therefore, our aim was to identify genes involved in chondrosarcoma cell survival that could serve as a target for therapy. siRNA screening for 51 apoptosis-related genes in JJ012 chondrosarcoma cells identified BIRC5, encoding survivin, as essential for chondrosarcoma survival. Using immunohistochemistry, nuclear as well as cytoplasmic survivin expression was analyzed in 207 chondrosarcomas of different subtypes. Nuclear survivin has been implicated in cell-cycle regulation while cytoplasmic localization is important for its anti-apoptotic function. RT-PCR was performed to determine expression of the most common survivin isoforms. Sensitivity to YM155, a survivin inhibitor currently in phase I/II clinical trial for other tumors, was examined in 10 chondrosarcoma cell lines using viability assay, apoptosis assay and cell-cycle analysis. Survivin expression was found in all chondrosarcoma patient samples. Higher expression of nuclear and cytoplasmic survivin was observed with increasing histological grade in central chondrosarcomas. Inhibition of survivin using YM155 showed that especially TP53 mutant cell lines were sensitive, but no caspase 3/7 or PARP cleavage was observed. Rather, YM155 treatment resulted in a block in S phase in two out of three chondrosarcoma cell lines, indicating that survivin is more involved in cell-cycle regulation than in apoptosis. Thus, survivin is important for chondrosarcoma survival and chondrosarcoma patients might benefit from survivin inhibition using YM155, for which TP53 mutational status can serve as a predictive biomarker.