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肝臓の星細胞（HSC）活性化は、慢性肝疾患の発症における重要なステップです。活性化中、HSCは、トリアシルグリセロール（TAG）、コレステリルエステル（CES）、およびレチニルエステル（RES）を含む脂質滴（LDS）を失います。ここでは、in vitroでの活性化中にHSCのLD代謝回転に関与している酵素を調査することを目指しました。マウスHSCにおけるATGL遺伝子の標的削除は、活性化中の全体的なタグ、CE、およびREレベルの減少にほとんど影響を与えませんでした。ただし、ATGL欠損HSCは、PUFAで濃縮されたタグ種を特異的に蓄積し、新しいタグ種をよりゆっくりと分解しました。タグ合成とPUFAタグのレベルは、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（DGAT）1阻害剤、T863によって低下しました。リパーゼ阻害剤であるアトグリスタチンは、WTおよびATGL欠損マウスHSCの両方のTAGレベルを増加させました。アトリスタチンとT863の両方が、マウスHSCでは、ラットHSCでは、活性化マーカーであるαスムース筋アクチンの誘導を阻害しました。マウスHSCと比較して、ラットHSCは新しいタグの回転率が高く、アトリスタチンとDGAT1阻害剤、T863はより効果的でした。私たちのデータは、ATGLがDGAT1によって合成された新たに合成されたタグを優先的に分解し、HSCの既存のタグとREの故障にあまり関与していないことを示唆しています。さらに、タグレベルの大きな変化は、ラットHSCの活性化にわずかな影響を及ぼします。
肝臓の星細胞（HSC）活性化は、慢性肝疾患の発症における重要なステップです。活性化中、HSCは、トリアシルグリセロール（TAG）、コレステリルエステル（CES）、およびレチニルエステル（RES）を含む脂質滴（LDS）を失います。ここでは、in vitroでの活性化中にHSCのLD代謝回転に関与している酵素を調査することを目指しました。マウスHSCにおけるATGL遺伝子の標的削除は、活性化中の全体的なタグ、CE、およびREレベルの減少にほとんど影響を与えませんでした。ただし、ATGL欠損HSCは、PUFAで濃縮されたタグ種を特異的に蓄積し、新しいタグ種をよりゆっくりと分解しました。タグ合成とPUFAタグのレベルは、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（DGAT）1阻害剤、T863によって低下しました。リパーゼ阻害剤であるアトグリスタチンは、WTおよびATGL欠損マウスHSCの両方のTAGレベルを増加させました。アトリスタチンとT863の両方が、マウスHSCでは、ラットHSCでは、活性化マーカーであるαスムース筋アクチンの誘導を阻害しました。マウスHSCと比較して、ラットHSCは新しいタグの回転率が高く、アトリスタチンとDGAT1阻害剤、T863はより効果的でした。私たちのデータは、ATGLがDGAT1によって合成された新たに合成されたタグを優先的に分解し、HSCの既存のタグとREの故障にあまり関与していないことを示唆しています。さらに、タグレベルの大きな変化は、ラットHSCの活性化にわずかな影響を及ぼします。
Hepatic stellate cell (HSC) activation is a critical step in the development of chronic liver disease. During activation, HSCs lose their lipid droplets (LDs) containing triacylglycerol (TAG), cholesteryl esters (CEs), and retinyl esters (REs). Here we aimed to investigate which enzymes are involved in LD turnover in HSCs during activation in vitro. Targeted deletion of the Atgl gene in mice HSCs had little effect on the decrease of the overall TAG, CE, and RE levels during activation. However, ATGL-deficient HSCs specifically accumulated TAG species enriched in PUFAs and degraded new TAG species more slowly. TAG synthesis and levels of PUFA-TAGs were lowered by the diacylglycerol acyltransferase (DGAT)1 inhibitor, T863. The lipase inhibitor, Atglistatin, increased the levels of TAG in both WT and ATGL-deficient mouse HSCs. Both Atglistatin and T863 inhibited the induction of activation marker, α-smooth muscle actin, in rat HSCs, but not in mouse HSCs. Compared with mouse HSCs, rat HSCs have a higher turnover of new TAGs, and Atglistatin and the DGAT1 inhibitor, T863, were more effective. Our data suggest that ATGL preferentially degrades newly synthesized TAGs, synthesized by DGAT1, and is less involved in the breakdown of preexisting TAGs and REs in HSCs. Furthermore a large change in TAG levels has modest effect on rat HSC activation.
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